α-酮酯的不对称动态动力学芳基化反应

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α-羰基化合物的不对称加成或还原是合成手性醇的重要方法。Noyori发展的羰基化合物的动态动力学氢化反应广泛用于合成手性二级醇。相比于手性二级醇，手性三级醇的合成显得更有挑战性。其中一种方法是通过稳定的亲核试剂与消旋α-羰基化合物的加成反应合成手性三级醇，该类方法通常使用既能活化亲核试剂又能活化亲电试剂的碱作为催化剂。通过过渡金属催化的非稳定亲核试剂对羰基的加成反应来实现，具有其它方法无可替代的优势。Hayashi−Miyaura类型的反应依赖于预亲核试剂如有机硼试剂或有机硅试剂对手性金属络合物的转金属化反应，如周其林院士、徐明华研究生和Ready等人相继报道了一系列Rh或Ru催化的不对称Hayashi−Miyaura类型的反应高效合成了手性三级醇羧酸衍生物。最近来自美国北卡罗来纳大学的Jeffrey S. Johnson教授报道了Rh催化的芳基硼酸对α-羰基酯的不对称动态动力学加成反应，高效实现了含两个手性中心的三级醇酯的合成（Scheme 1）。

Scheme 1. 芳基化反应背景。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

Figure 1. 催化剂结构。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先选择消旋的α-酮酯1a和苯硼酸2a作为模板底物对反应条件进行了筛选,包括催化剂（Figure 1）、碱等等。作者固定无机碱为氢氧化钾、有机碱为DIPEA筛选了几种常见的手性Rh催化剂。综合考虑，催化剂B和C表现出良好的选择性，然而转化率只能达到中等水平。当把无机碱换成CsF时，转化率大大提高可达>95%，然而产物选择性出现了较大幅度的下降。当使用Et₃N作为有机碱时，不光转化率保持不变，产物的对映选择性也得到了极大的提升。膦配位的Rh络合物不能催化该反应，最终最佳的反应条件是：B或C作为催化剂，Et₃N作为有机碱，CsF作为无机碱，氯仿作为溶剂于40 ℃条件下反应（Table 1）。

Table 1. 条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

对比Table 1中的entry 5和6可以发现，有机碱对反应产物的对映选择性影响很大，这可能是受到芳基化反应的速率和消旋原料的构型转化速率的影响。为了阐明这一现象，作者对常见的几类有机碱对手性产物的消旋速率进行了比较。从下图可以看出，三乙胺引发的消旋速率明显快于DIPEA，这也很好的解释了不同有机碱对反应选择性的影响（Figure 2）。

Figure 2. 有机碱比较。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最佳反应条件下，作者对底物的普适性进行了考察。首先固定消旋的α-酮酯1a作为底物，考察了一系列的芳基硼酸。当使用苯环取代的硼酸作为底物时，不管取代基在芳环的对位、间位还是邻位，是富电子基团还是贫电子基团，反应都能以优秀的产率（74-94%）、非对映选择性（>20/1）和对映选择性（94/6>96.5/3.5）得到目标产物3a-3i。吲哚衍生的硼酸也具有很好的兼容性，以优秀的产率和对映选择性得到目标产物3j。相比之下，吡啶或吲唑衍生的硼酸参与反应则无法得到目标产物。作者随后固定苯硼酸或2-萘硼酸作为亲核试剂考察了不同芳基取代的消旋α-酮酯和酮的α-位不同取代基对反应结果的影响，反应都能以较为满意的结果得到目标产物（Table 2）。

Table 2. 底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了证明该反应的实用性，作者进行了1mmol规模以1y作为底物的尝试，最终以77%的产率，>20/1的非对映选择性以及97/3的对映选择性得到目标产物3y。通过简单的重结晶，目标产物的对映选择性可提升到99/1。此外，作者还通过产物3y的X射线单晶衍射确定了产物的绝对和相对构型（Scheme 2）。