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系统性硬化病相关肺间质病变面临的挑战

其中由中国分中心报告的发病率高达58.8%。SSc-ILD以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为病理表现，常见的病理类型是普通型间质性肺炎（UIP）、非特异性间质性肺炎（NSIP），出现限制性通气障碍和气体交换功能降低，一氧化碳弥散量（DLCO）是监测SSc患者5年病死率的敏感指标，其治疗上仍然面临许多的挑战。

1 SSc-ILD治疗时机的选择

SSc-ILD患者5年存活率约90%，1２%~16%发展为慢性呼吸功能衰竭或严重的限制性肺疾病，因此临床医师首先面临的挑战是哪些ILD患者需要积极治疗，哪些患者预期能从免疫抑制治疗中的获益大于治疗所造成的损害，从而避免过度治疗。一般来说，治疗的力度主要根据疾病的严重程度和进展风险来决定。

首先评估患者否有炎症状态，炎症性病变是可以逆转的，早期治疗非常必要。炎症状态的评估包括多方面，如关节肿痛的有无、炎症指标的增高程度、肺功能和影像学改变（如磨玻璃影、斑片影、实变影、纤维条索影或蜂窝影等），支气管肺泡灌洗液（BAL）和肺活检亦可用于评估。其次，评估疾病进展程度。

已有研究发现，发病后前4年SSc-ILD进展最快，尤其是前2年，肺功能下降程度是最重要评估疾病进展的指标。此外，还要根据病程、临床表现、改良的罗德曼皮肤评分（MRSS）评分、高分辨率CT（HRCT）评分等，当然还有一些提示疾病进展的指标，如抗拓扑异构酶抗体阳性、高IL-6的水平等。

SSc合并亚临床型ILD的患者不一定需要积极治疗。如果患者炎症重，病情进展快，应采取积极而强有力的治疗方案，激素联合免疫抑制剂；如果炎症活动轻，病情较轻或纤维化病变为主，可予单用激素或免疫抑制剂和抗纤维化治疗。Goh等提出HRCT显示受累病灶>20%才用免疫抑制剂治疗，也有学者建议加上用力肺活量（FVC）%在3~12个月内下降>10%，或FVC%小于预计值的70%开始治疗，包括诱导缓解和长期维持2个阶段。

2 SSc-ILD免疫抑制剂的选择

环磷酰胺是经典的治疗CTD-ILD药物，唯一个通过随机对照研究（RCT）治疗SSc-ILD有效的药物。研究发现口服环磷酰胺治疗SSc-ILD 1年，患者的皮肤病变及呼吸系统症状、生活质量明显改善，FVC和肺总量稳定，但DLCO的改善不明显，白细胞减少和蛋白尿较安慰剂组增加。另外2个双盲和1个单盲的RCTs显示环磷酰胺明显增加或倾向于增加FVC，是最有效的诱导治疗药物。2009年EULAR推荐环磷酰胺为SSc-ILD的首选药物。

目前未发现吗替麦考酚酯（MMF）治疗作用较环磷酰胺更强，环磷酰胺治疗无效的患者改为MMF，结果亦显示无效。Panopoulos等用MMF和环磷酰胺治疗SSc-ILD 2年，MMF治疗组显示肺HRCT恶化，而环磷酰胺组肺HRCT无恶化，结果不支持MMF 能替代环磷酰胺作为诱导缓解的药物。最近美国一个随机双盲的硬皮病肺疾病研究（SLS）Ⅰ期临床和SLS Ⅱ期研究结果提示，MMF相对于安慰剂治疗SSc-ILD，可改善FVC、DLCO、皮肤硬化评分和呼吸困难。笔者认为MMF治疗SSc-ILD有一定的效果，尤其是用于维持治疗，但是否可以替代环磷酰胺用于一线治疗，还需多中心RCT研究证实。硫唑嘌呤是一个常用于治疗SSc-ILD的药物。

一项比较硫唑嘌呤和环磷酰胺作为一线药治疗SSc-ILD的RCT显示，硫唑嘌呤组患者FVC和DLCO明显恶化，环磷酰胺组显示FVC有改善的倾向，而近期的一项研究则显示用环磷酰胺治疗SSc-ILD患者，诱导缓解后改为硫唑嘌呤维持治疗，可使87.5%患者肺功能改善和维持稳定，因此不建议硫唑嘌呤治疗用硫唑嘌呤还是MMF目前没有指南建议，最近澳大利亚的一个研究显示MMF与硫唑嘌呤治疗SSc-ILD的治疗效果相似，但早期由于不良反应停药的概率MMF较硫唑嘌呤少。

其他免疫抑制剂使用只有少数病例报道，未有大规模的临床研究，可以在常规治疗无好转的情况下考虑使用。沙利度胺在体外人肺成纤维细胞和博来霉素诱发的ILD小鼠模型研究中显示有抗纤维化的作用，我们在临床中运用沙利度胺治疗SSc-ILD患者，可减轻咳嗽、咳痰临床表现，长期治疗是否能改善肺功能和HRCT需要进一步研究。既往有报道环孢素可有效治疗SSc-ILD的患者，可能是二线用药的一个较好的选择，而甲氨蝶呤可引起慢性肺间质纤维化，导致死亡率增加，限制了在SSc-ILD的使用。

3 生物制剂治疗

近年来生物制剂治疗难治性SSc-ILD得到越来越多研究的支持，Daoussis等研究利妥昔单抗治疗14例SSc-ILD患者2年，可改善肺功能FVC、DLCO和皮肤纤维化MRSS。欧洲一项研究发现用利妥昔单抗患者FVC保持稳定，DLCO较基线水平改善，与对照组比较，用利妥昔单抗患者显示可阻止FVC的下降，且没有严重不良反应。Daoussis等的研究显示用利妥昔单抗比较硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、MMF治疗SSc-ILD患者，利妥昔单抗能更好地改善患者的FVC和皮肤硬化，且不良反应无增加。

尽管还需要RCT进一步证实，但目前研究提示利妥昔单抗是一个有效的可替代环磷酰胺的诱导缓解药，尤其是环磷酰不能耐受或使用有禁忌的患者。抗IL-6受体抗体托珠单抗治疗SSc患者，结果显示皮肤变软，胶原纤维束变薄，但肺纤维化没有改变。最近由于托珠单抗治疗SSc的研究（faSScinate）Ⅱ期临床结果显示托珠单抗可以持续改善SSc患者皮肤增厚，FDA已经批准其治疗SSc，但是否可用于SSc-ILD的治疗还需要进一步的观察。其他的生物制剂如阿巴西普、抗TNF等治疗SSc-ILD只有少数的病例报道，对纤维化病变的进展无明显作用，TNF还可以引起ILD，不建议使用。

4 抗纤维化治疗

目前为止没有真正抗纤维化的药物显示治疗纤维化有效。吡非尼酮是一种羟基吡啶分子，兼有抗炎和抗纤维化的作用，2010年日本，2014年FDA和欧盟批准用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。Nagai等研究显示吡非尼酮治疗治疗慢性进展的肺纤维化患者，可稳定胸部HRCT评分和动脉氧分压。

LOTUSS研究是一个开放性研究，评估吡非尼酮治疗SSc-ILD患者的安全性和耐受性，结果显示吡非尼酮的安全性和耐受性均可接受，16周时16.7%患者的FVC增加5%或更多，DLCO水平较基线增加1.5%，31.7%患者DLCO水平增加5%或更多，提示吡非尼酮治疗SSc-ILD可能有一定的效果。酪氨酸激酶抑制剂可抑制血小板生长因子受体增殖，阻断TGF-β下游的信号分子，抗纤维化c-Abl酶。2个单中心开放临床试验用伊马替尼治疗SSc-ILD患者，结果显示MRSS明显减少，但只有1个试验显示肺功能有改善，不良反应包括颜面/下肢水肿、乏力、胃肠道和骨骼肌肉的并发症等。这些研究表明伊马替尼对SSc患者皮肤硬化的改善有一定作用，但对ILD治疗作用不明确，且不良反应较常见，不支持用伊马替尼治疗SSc-ILD。

5 其他治疗

SSc-ILD的治疗方法还有免疫球蛋白，研究认为对SSc合并肌炎早期ILD的患者，静脉使用免疫球蛋白可能可以使肺功能完全恢复。干细胞移植治疗SSc，目前国内外已有治疗成功的个案报道，其安全性也得到证实，是一种很有发展前景的治疗手段，但骨髓间充质干细胞移植（MSCs）治疗SSc-ILD患者是否有效，尚未见文献报告。肺移植是肺衰竭后改善患者肺功能和生活质量的一种治疗方法，为SSc-ILD有肺衰竭或严重PAH患者提供一种治疗方法的选择，有条件者可以考虑实施。Fernández-Codina报道15例SSc-ILD/PAH患者进行肺移植后，肺功能保持稳定，移植相关的并发症和存活率与非SSc的患者相似。目前没有正式官方说明SSc患者心肺移植的禁忌证，由于肺移植需要有合适的供体，所以并不是随时能实施。

总之，目前对于SSc-ILD治疗时机、药物和方法的选择面临许多挑战，EULAR/EUSTAR和美国风湿病学会/英国风湿病专业人员协会（BSR/BHPR）对于SSc治疗的指南中未对SSc-ILD的治疗提出详细的指导。笔者认为，SSc-ILD诱导阶段的用药首选仍然是环磷酰胺，MMF是否可以成为一线诱导的药物， 仍需RCT明确。维持治疗主要是硫唑嘌呤、MMF。抗纤维化治疗中吡非尼酮是比较有希望的药物，沙利度胺亦可使用，其他严重SSc-ILD患者可考虑使用免疫球蛋白、自体干细胞移植，肺衰竭者可考虑肺移植。

参考文献：略。

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出处：雷玲,赵铖.中华风湿病学杂志.2017.8.21(8):505-507.