JACS:[1.1.1]螺桨烷的自由基型多组分碳胺化

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在现代药物研究中，3D小分子骨架的应用与日俱增，因为这些结构可以用来拓展药物化学空间和优化候选药物。其中一个典型的例子就是二环[1.1.1]戊烷（BCP，1）的使用。1996年，丹麦的诺和诺德公司将其应用于MGluR1拮抗剂中。BCP被认为是苯基和叔丁基的生物等排体，引入BCP能显著提升被动渗透性、水溶性、代谢稳定性和其他性质（图1）。

图1. 二环[1.1.1]戊烷的应用

来源：J. Am. Chem. Soc.

1-氨基二环[1.1.1]戊烷（BCP-胺）衍生物是药学中重要的结构，但它们的合成仍然颇具挑战。 [1.1.1]螺桨烷（2）的使用为BCP衍生物的合成开辟了新道路，但是，3-取代BCP-胺仍然很难得到。比如说，3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸在药物科学中被认为是一种非天然氨基酸，由于合成路线复杂（图2A），这种化合物的价格十分昂贵（甲酯：约$300,000/kg）。3-芳基BCP-胺的合成同样很困难，在药物探索中，它能作为二芳胺的生物等排体，用来改善多芳基系统的平面性。迄今为止，文献报道的3-苯基BCP-胺的合成只有一例（图2B），而且，其他芳基BCP-胺的合成都没有报道。Bunker等人应用Carreira氢胺化反应，将[1.1.1]螺桨烷转化为BCP-胺；Baran报道了[1.1.1]螺桨烷在格氏试剂作用下的应变释放型转化（图2C）；Knochel结合格氏反应和Negishi偶联，合成了双芳基取代BCP。尽管有上述合成方法，3-官能化BCP-胺的合成仍然不清晰。

图2. BCP-胺的合成方法

来源：J. Am. Chem. Soc.

近日，这类化合物的合成方法终于有了突破。来自日本烟草公司和RIKEN的Junichiro Kanazawa，KatsuyaMaeda和Masanobu Uchiyama在J. Am. Chem. Soc.上发表论文，报道了通过多组分自由基型碳胺化反应，合成3-官能化BCP-胺的方法。

由于[1.1.1]螺桨烷的中心碳-碳键十分脆弱，二环[1.1.1]戊基自由基（BCP-自由基）具有动力学稳定的特点。因此，作者假设，一锅进行的自由基型多组分碳胺化方法对于或许可以直接在BCP骨架上构建C-C和C-N键，从而得到3-官能化BCP-胺（图2D）。[1.1.1]螺桨烷的自由基反应通常要控制聚合副反应的发生。为此，作者先进行了模型计算，如图3所示。结果显示，目标分子INT2a含有稳定的酰胺自由基。因此，如果找到合适的前体，通过与INT2a的吸氢反应产生自由基组分，将使自由基链式反应成为可能。

图3. 模型计算

来源：J. Am. Chem. Soc.

基于以上假设和研究，作者选择肼基甲酸甲酯（4）为甲氧羰基自由基前体。在氧化剂和过渡金属催化剂存在下，4的吸氢反应能够顺利进行。然后，作者以现制的[1.1.1]螺桨烷（2）、3和4为底物，开展了自由基型多组分碳胺化反应条件研究（图4）。实验结果显示，最佳反应条件为：酞菁铁（Fe(Pc)，5 mol%），叔丁基过氧化氢（TBHP，1.5 当量），Cs₂CO₃（1.0当量），-20 ℃下反应1 h。所得碳胺化产物5的产率为61%。

图4. 反应条件优化

来源：J. Am. Chem. Soc.

优化后的反应条件可以放大至克级规模，并以71%的产率得到产物5。5在盐酸中脱去Boc保护，可以得到肼的盐酸盐（6）；再用PtO₂还原N-N键，可以得到3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯的盐酸盐（7），两步总产率为92%（图5）。

图5. 克级合成和后续转化

来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来，作者对底物进行了拓展，合成了多种3-芳基BCP-胺，（图6）。可以看到，一系列含有卤素、酯基、硝基、氰基、叔丁基、三氟甲基和三氟甲氧基等取代基的苯基肼，都能兼容此反应。吡唑、吡啶、哒嗪等杂环肼，以及2,2,2-三氟乙基肼，也能顺利反应。这是首次通过[1.1.1]螺桨烷的自由基型多组分碳胺化反应，一锅合成多取代BCP。