【一周名医】丁小燕:撬开细分领域大门

　　老年性黄斑变性又称年龄相关性黄斑变性(AMD)，是指位于视网膜中心的黄斑发生衰老性改变，该病会造成视力下降或丧失，是老年人视力损伤、致盲的主要原因之一。抗VEGF药物的出现，促使过去传统的AMD手段发生了革命性变化。

　　作为眼底病领域的资深专家、“LAMP试验”的主持者，丁小燕教授深深地感受到AMD患者的痛苦，而新药物的应用不仅让她和患者切身体会到治疗效果的巨大飞跃，更让她在眼底病临床研究学术领域获得了崭新的机遇和瞩目的成绩。

　　老年黄斑变性在临床上分为干性和湿性两种，其中引起失明的主要是湿性黄斑变性(wAMD)。研究显示，中国人中，湿性黄斑变性的发病率相当于西方人的4倍，60岁以上人群发病率超过10%，是一类危害极大且极易被忽视的中老年眼底疾病，由于该病伴随大量的脉络膜新生血管生成，可导致血管的渗漏和出血进而引发一系列病理改变，是全球眼科界公认的顽疾。

　　在抗VEGF药物没有出现前，对于很多新生血管性眼病临床应对方式极为有限，AMD的临床治疗方法更是可以说束手无策。过去，AMD患者通常只能接受手术治疗，手术风险很高，此外，激光治疗虽然也是常用方法，但同样是一种破坏性治疗，且治疗效果均不理想，以致AMD在临床上近乎绝症，大部分病人难逃失明厄运。

　　在临床治疗中，丁小燕对新药的应用情有独钟，她认为，抗VEGF药物只需做玻璃腔注射，不仅减轻了病人痛苦，更大大减少了医生工作量，降低了医疗风险，效果比过去的手术和激光治疗更好。“由于药物注射操作简单，对于基层医生没有难度，在培训后只需规范操作即可完成治疗，未来医疗潜力非常巨大。”

　　这里所谈到的抗VEGF药物是涵盖贝伐单抗(Avastin)、雷珠单抗(Lucentic)、阿帕西普(Eylea)、康柏西普(Conbercept)在内的一大类药物，包括抗体药物和融合性蛋白药物两大类，其共同药理学特点是能够与血管内皮生长因子(VEGF)受体结合，发挥特异性抑制内皮细胞分裂、增殖及迁移，从而在抑制新生血管形成过程中发挥重要作用。

　　事实上，国内外针对AMD的研究已经非常的多，围绕给药方法、用药频率、时间长短等“学术轰炸”已令该领域临床研究竞争十分白热化。然而，仔细查阅文献研究可以发现，已经发表的关于AMD的临床研究，项目入组患者标准常常要求最佳矫正视力(BCVA)必须大于19个字母。

　　在丁小燕教授看来，导致这种情况出现的原因可能有两种：一是或许是众多研究者考虑患者视力太差，药物使用后作用效果或不明显，研究者不愿意将这些可能无效的患者收入临床试验；另一种原因则是BCVA<19个字母的患者不多，尤其是在国外，这样严重的病例较为少见。“对于BCVA<19个字母的患者，过去是否能够使用抗VEGF药物治疗是缺乏循证医学证据的，这无疑是一个研究领域的空白。”　

　　“ETDRS”专用视力表把“全盲”等级规定为一个字母也认不出来，把视力等级2.0设定为识别100个字母；按照世界卫生组织(WHO)的标准，BCVA低于19个字母就可以定义为盲。丁小燕教授坦言，“LAMP研究”就是希望能够真正打开极低视力AMD患者药物治疗的“黑匣子”，看一看究竟有多少比例的极低视力AMD患者在抗VEGF药物治疗后能够实现脱盲。

　　据悉，“LAMP研究”为单臂、单中心、开放标签的Ⅱ期临床研究，主要研究目标为治疗6个月后BCVA≥19个字母的患者比例，次要研究目标为BCVA的变化，视网膜厚度的变化以及CNV面积与病损面积的变化。“最关键的患者入组标准就是活动性wAMD患者且BCVA<19个字母。”26个入组患者，21名男性、5名女性，平均年龄68岁，平均BCVA字母数8个，中心视网膜厚度均值(CRT，μm)585.77，最厚视网膜厚度均值(TRT，μm)811.77，在中山大学中山眼科中心眼底病治疗中心全体团队的努力下，3年的项目研究全程无一名患者失访。

　　最终的结果更是令人欣喜，患者的BCVA较基线变化明显：3个月上升至22.12个字母，6个月上升至24.19个字母；此外，第3个月和第6个月BCVA≥19个字母的患者比例分别为80.77%和84.62%；BCVA较基线变化≥30个字母的患者数量在第3个月有6例，第6个月同样是6例；BCVA较基线变化≥15个字母的患者数量第3个月有16例，第6个月增加了3例，共19例；26例患者100%视力提升。

　　今年2月7日，第12届美国新生血管年会于在迈阿密举行，本次会议由连续11年排名全美第一的Bascom Palmer眼科研究所举办，全球超过400位最杰出的眼底病学科专家齐聚一堂，共同探讨新生血管性眼病及渗出性眼病的发病机制、诊断，以及相关的治疗方法。本次大会，围绕wAMD、黄斑水肿、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变等领域的最新研究是目前眼底病重点关注的领域，其中，丁小燕教授在大会上做了主题发言，向来自全世界的眼底病专家发布“LAMP研究”及相关结果，引起了学术界的轰动。

　　截至目前，“LAMP研究”备受医学界瞩目的原因在于该研究是迄今为止全球第一个也是唯一一个专门针对极低视力人群的临床研究，扫除了学术界对于极低视力人群使用抗VEGF药物是否有效的质疑。　

为wAMD患者点亮光明

　　丁小燕：如果仅从患者数量的角度看，虽然国外BCVA<19个字母的患者可能不多，但事实上，在中国的临床实践中，视力低于0.05的患者其实并不鲜见，甚至数量十分庞大，但正是由于既往所有的临床研究大门都对这类患者关闭。

　　缺乏临床研究的结果是，一些医疗保险由于没有相关证据用来评估药物经济学，导致针对极低视力患者无法提供医疗保险报销，比如在英国，极低视力患者仍然还有很多在使用Avastin，正是因为这个药物价格便宜，而在“LAMP研究”之前没有任何证据证明，抗VEGF药物对于BCVA<19个字母的人是有效的，而视力≥19个字母的患者使用Lucentic却是免费的。因此，LAMP研究就是要努力证明即使是极低视力AMD患者，通过抗VEGF治疗也可以收获明显的效果，并促使学术界正视极低视力患者相关研究的临床实用和药物经济学价值。

　　丁小燕：虽然这个试验是一个非常小样本量的试验，但我们尝试做了亚组分析后，得出的一些结论确实改变了一些传统的临床认识。可能有人评论，LAMP研究之所以视力能够提高这么多，主要原因就是基线比较低，那么，是不是基线越低，视力提高越大呢?我们的亚组分析显示，BCVA为0的全盲患者视力提升空间的确很多，可以上升至26.20个字母，BCVA在10～18个字母的患者上升空间同样很大，可以达到28.73个字母，但BCVA在1～9个字母的患者只上升至18.40个字母，上升空间有限。

　　除此之外，两种亚型的黄斑水肿患者视力改善比较也改变了过去传统的认识。过去一直认为变性性水肿患者视力恢复会比较差，因为已经产生了疤痕，即使进行治疗，视力恢复也不会太明显，导致临床实践中面对变性性水肿的患者，医生常会拒绝患者治疗。但我们的研究显示，变性水肿的患者相比渗出性水肿的患者视力提升一点儿也不差，而且前者的视力恢复在3个月的时候就可以达到稳定。

　　丁小燕：虽然只有不到30个病例的样本，但我们集中了全科室团队的力量做了3年，最终的结果也远远超出我们团队的预计：既往从来没有任何一种治疗能够在临床试验终点使患者视力提升24个字母，3个月的时候超过80%的患者能够脱盲，而在6个月的时候仍然有超过84%的患者能够保持这样的视力水平，且没有任何一个入组患者发生视力下降。

　　通过这个临床试验，也让我们意识到，当临床医生沉下心来认真去做一个临床研究，即使研究本身只是一个单中心、小样本，甚至一个很小的细分人群作为切入点，但只要认真对数据进行分析，仔细监控临床研究流程和质量，最终的学术收获以及临床指导意义往往比预想的更多。

■编辑 郑智敏

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