子宫腺肌病的发病机制与恶变

摘要

    该综述旨在确定目前关于子宫腺肌病的发病机制与恶变的信息。以子宫腺肌病、子宫肌层、间质细胞、恶变、发病机制、病因、全基因组和芯片作为关键词，通过MEDLINE / PubMed检索近期文献。间质细胞浸润子宫肌层内层被认为是子宫腺肌病的早期症状。子宫腺肌病平滑肌细胞的形成可能是通过雌激素诱导的上皮间质转化所致的体腔上皮细胞激活的重塑途径。平滑肌细胞增生肥大是周围组织反应的一种反映。由子宫腺肌病进展而来的腺癌较为罕见。到目前为止，在该文献综述中，记录的由子宫腺肌病进展而来的恶性肿瘤有44例。该领域关于遗传异常、表观遗传变化、单克隆扩增、突变分析和特定的抑癌基因的失活的研究结果报道很少。总之，子宫腺肌病可能是某些癌症的癌前病变，但其恶变的确切分子机制尚不明确。

1.前言

    子宫腺肌病是一种常见的妇科疾病，是以子宫内膜腺体和间质异位于周围深肌层，并伴有邻近肌层的增生肥厚为特征的子宫肌层损害。^（1）常见症状为月经过多、痛经、盆腔痛、子宫异常出血及宫体增大相关症状。尽管子宫腺肌病很常见，但其病因与发病机制尚不清楚。先前已有流行病学研究对子宫腺肌病的危险因素进行调查。这些危险因素包括：年龄40岁至50岁之间；月经初潮早；月经周期短；生育年龄早；产次；早孕期刮宫；肥胖及服用他莫昔芬。^（1,2）子宫腺肌病通常合并子宫肌瘤。^（1）

    腺肌病、腺肌瘤、腺肌瘤病是可见于数个器官的炎性假瘤，包括子宫以及胆管、胆囊和十二指肠。^（3,4）胆囊腺肌病是良性病变，多数无症状，占胆囊切除术患者的3.3%。^（3）组织学证实存在胆囊壁增生性改变，黏膜增生，肌壁增厚，肌壁间憩室或窦道形成，这也被称作Rokitansky-Aschoff 窦形成。^（3,5）尽管子宫腺肌病的发病机制目前尚不清楚，但其病理改变是炎症还是腺瘤是最常见的争论。^（6）

2.子宫腺肌病的发病机制

    子宫肌层功能障碍。子宫腺肌病可以通过磁共振（MRI）诊断：交界区不规则增厚与子宫腺肌病相关。人体和动物实验研究表明，子宫腺肌病发生是由于子宫内膜的基底层内陷进入子宫肌层内层即交界区。^（1,7）内膜下子宫肌层异常增厚包括子宫内膜基层和子宫肌层内层。子宫肌层内层可能是一个结构薄弱，不同程度间质细胞内陷致子宫内膜功能障碍的区域。交界区常发现有裂纹。^（7）在子宫腺肌病中，子宫内膜平滑肌功能障碍也可发展为原发性或类固醇激素诱导的缺陷。^（8）随着基质细胞内陷，腺细胞侵袭、异常增殖和分化，这些细胞随后被增生肥大的子宫肌层包围。^（9，10）这些数据表明，子宫腺肌病可能是由于在子子宫肌层内层形成缺陷引起的。^（8）

    子宫腺肌病子宫肌层结构的改变具有检测^（11）。显微镜下可见直接接触到的腺肌基质中包含有平滑肌细胞成分的梭形细胞群，常见的子宫腺肌症损伤成分^（12）。对α平滑肌肌动蛋白（平滑肌细胞阳性和收缩型称为肌成纤维细胞）和结蛋白，即一种中间丝（骨骼、内脏和血管平滑肌细胞阳性）的表达，与子宫肌层的子宫腺肌增生肥大的一致性^（13）。波形蛋白的表达（为间质来源细胞阳性）在不同子宫内膜中不同，在正常子宫内膜中较低，在异位子宫内膜中较高。雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）在子宫腺肌病组和非子宫腺肌病组如平滑肌瘤组之间的表达也有所不同^（14）。雌激素受体的过表达和孕激素受体的表达缺乏与子宫腺肌病的发展有关。由于子宫平滑肌细胞肥大和增生，持续的雌激素刺激对于子宫腺肌病的特点可能有功能性的作用。例如已经明确孕早期肌层增生是由雌二醇诱导PI3K（磷脂酰肌醇-3激酶介导）/mTOR（雷帕霉素靶蛋白）信号通路介导的^（15）。

    子宫内压力的增加。另一种可能的解释是子宫内压力的增加^（1）。在妊娠期间子宫的生长增加是由于平滑肌细胞肥大和增生引起的^（16）。机械牵拉通过改变细胞内钙离子信号刺激子宫肌层增生和肥大。子宫肌层的拉伸和随后的子宫收缩活动均与原发性痛经的发生相关。严重的痛经史与随后的诊断子宫内膜异位症有关^（17）。总的来说，长时间的机械牵拉和收缩可以调节子宫肌层生长，随后引起肥大和肌层细胞增生。

3.子宫腺肌病的组织学

    建立子宫腺肌病模型需要几个关键步骤：上皮间质转化（EMT），在肌层异位生长的子宫内膜组织，肌层肥厚和增生，并诱导免疫抑制微环境。间质内陷与腺体侵入子宫肌层内层理论，与微环境因素联合刺激平滑肌细胞的生长，是最广泛被接受的假说。将肌层肥厚和增生视为基质细胞的化生是合理地。它也可以解释为胚胎残余/休息理论或对异位腺体的存在的反应/反应。虽然子宫腺肌症的确切病因尚不清楚，但关于它的起源存在一些假说，描述如下。

    化生理论  尽管对于平滑肌细胞在子宫腺肌病的发展中所起作用知之甚少，Mechsner等人发现在子宫内膜异位症中上皮细胞和间质细胞来自持续的体腔上皮细胞化生^（18）。在盆腔子宫内膜异位症中，正常子宫内膜细胞通过逆行移植到达异常部位可诱导周围组织发生平滑肌上皮化生。与子宫内膜异位症相似，子宫腺肌病相关的平滑肌细胞可能是化生的起源。在皮肤中，成纤维细胞到肌纤维母细胞的转化是增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成过程中的关键事件。肌纤维母细胞化生与异常的肌层肥厚的形成可能会加重子宫功能损害。

    子宫腺肌病组织的免疫组化研究显示表达的特异性子宫标记物分子，包括子宫肌层细胞的基本成分特征如催产素受体（OTR），血管加压素受体（VPR），呃和公关（12）。OTR，ER和PR也在腹膜子宫内膜平滑肌细胞中的表达^（11）。子宫内膜间质细胞有细长的纤维样、与α平滑肌肌动蛋白有免疫阳性反应的表型，表明这是纯平滑肌表型。这个理论是由成纤维细胞或间充质干细胞分化为肌纤维母细胞，提示平滑肌上皮化生源于间充质干细胞。

    Müllerian 管残余理论  另一种可能是子宫腺肌病起源于位于子宫肌层中的Müllerian管^（1）。子宫腺肌病可能来自由次级Müllerian管系统分化而来的子宫内膜腺体和间质细胞及周围平滑肌细胞。腹膜后结节深浸润与子宫腺肌病Müllerian 管残余上皮化生相关病理机制有关。

    组织重构理论  另一方面，vanKaam等人报道称在有深浸润的子宫内膜异位病灶中存在子宫腺肌症结节对异位子宫内膜局部环境有影响^（19）。由外伤引起的子宫腺肌病，称为软组织损伤和修复^（20）。对植入物的反应是包含炎症和组织重塑的伤口愈合。伤口愈合过程涉及更广泛的组织重塑，包括生产细胞外基质（细胞外基质）成分，重塑酶，细胞粘附分子，生长因子，细胞因子和趋化因子基因。活化的巨噬细胞产生各种细胞因子如转化生长因子（TGF）-β，促进组织重建，继而引起成纤维细胞分化为肌成纤维细胞。间质细胞由于其表达的α平滑肌肌动蛋白，原肌球蛋白的间质细胞，结蛋白和胶原蛋白而表现为肌成纤维细胞^（21）。肌成纤维细胞通过表达ECM蛋白在子宫腺肌病的发展中起重要作用。这些数据表明，子宫肌层肥大是异位内膜细胞对周围组织的反应，它具有生理创伤愈合的和病理机制特点（组织损伤修复）^{（1,19,20）}。

    人类子宫内膜发生瘢痕修复。慢性持续性正常蠕动引起相同程度的微创伤。这种机制与那些控制其他组织重塑的组织病理学相重叠。

    上皮-间质转化理论 子宫腺肌病是雌激素依赖性疾病。异位子宫内膜的高浓度雌激素对维持子宫腺肌病是必要的。雌激素依赖性往往伴随着EMT的表象特征，在子宫腺肌症的进展中子宫内膜上皮细胞侵袭性的获得是至关重要的一步^（22）。在子宫腺肌病模型中雌激素能通过Annexin A2（ANXA2）诱导EMT增强子宫内膜组织生长、转移和血管生成^（23）。这些数据表明雌激素诱导的EMT在子宫腺肌病的发生发展中起关键作用^（22）。

    血管周围全能造血干细胞理论 子宫腺肌病血管受累的现象比较普遍。血管生成是子宫腺肌病的发生发展的重要因素^（7,24）。血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）1、FGF-2、血小板反应蛋白1（TSP-1）和血小板衍生生长因子（PDGF）是强有力的血管生成因子。FGF2 754C / G多态性被认为与中国家妇女的子宫腺肌病进展的风险相关^（25）。病理生理性血管重构导致血管平滑肌细胞肥大、增殖或迁移^（26）。血管紧张素 II是血管重塑的重要参与者并可激活下游靶蛋白（丝氨酸/苏氨酸p21激活激酶）。PAK1是一个重要的效应物，连接ρGTP酶类参与细胞骨架重组和调节细胞活力和形态。在子宫腺肌病中PAK1高表达，表明PAK1参与了子宫腺肌病相关的血管重构^（27）。

    Meenakshi和Mccluggage提出位于血管周围壁龛的间充质干细胞和子宫腺肌病有来自子宫肌层血管的可能性，也可能是血管周围全能造血干细胞^（28）。Sieiński 发现子宫腺肌症间质增生来源于血管周围的间质细胞增殖，表明子宫腺肌症内有多潜能干细胞群体，这似乎与周围血管周围细胞相关^（29）。这些研究表明，血管周围的间质和肌层细胞的分化在子宫腺肌症发展中可能是一个重要因素。

    肥大细胞活化理论  肥大细胞存在于子宫内膜，但也观察到其与子宫平滑肌细胞有关^（30）。在子宫内膜异位症中发生肥大细胞的活化和肥大细胞介质的释放^（31）。肥大细胞可能会促进子宫肌层的发育和分化，这可能是通过神经生长因子（NGF），生产前脂肪细胞因子-1（县），和胰岛素样生长因子-2实现的^（8,32）。

    NGF在疼痛的产生起着至关重要的作用，可作为子宫腺肌症严重程度的一个指标。Pref-1可能有保持细胞未分化状态的作用。这些数据支持肥大细胞是子宫腺肌病进展的一个重要因素这一假说^（7,24）。

    其他理论  DNA芯片和蛋白组学分析发现在子宫腺肌病和配对的正常子宫内膜中特定基因表达的差异。炎症反应异常、细胞因子/趋化因子的表达，蛋白酶的激活，细胞自噬，抑制性免疫微环境和表观遗传调控可能存在于子宫腺肌病中。许多基因，包括CXCL10，Calbindin D-28k，前列腺素相关因子[如前列腺素E受体3（EP3亚型）和前列腺素合成酶]，COX-2和肿瘤及细胞凋亡相关基因在子宫腺肌病中存在表达差异^（10,33）。CXCL10调节粘附分子的表达通过刺激单核细胞和自然杀伤细胞和T细胞的迁移。子宫腺肌病患者存在正常和异位子宫内膜细胞HLA-G的表达^（34）。这可以解释细胞可逃避宿主免疫监视，不被免疫系统消灭而存活。钙结合蛋白，胞质钙结合蛋白的一种，在女性生殖组织中的表达^（35）。子宫钙结合蛋白可能参与细胞内钙水平的相关的子宫肌层的活动的调控。白细胞介素-10（IL-10）的表达在子宫腺肌病患者的正常子宫内膜中升高^（36）。IL-10下调Th1型细胞因子和MHC II类抗原的表达。基质金属蛋白酶（MMP）- 2 - 1306c／T多态性可能与子宫腺肌病的风险相关^（37）。COX-2可诱导迁移，侵袭和子宫腺肌病的间充质干细胞抗凋亡能力^（38）。Beclin 1在自噬过程中起核心作用，这是一种程序性细胞生存过程，这增加了细胞应激的周期^（39）。Beclin 1的表达在子宫腺肌病正常子宫内膜中下降^（40）。组蛋白去乙酰化酶参与了子宫腺肌病，这表明它可能是一种表观遗传疾病^（41）。这些数据表明，遗传和表观遗传异常是子宫腺肌病的发病机制。

    动物实验  子宫腺肌病病理学结果和理论已经在动物模型中得到证实。各种各样的动物，包括灵长类动物、马、狗、猫、兔和啮齿类实验动物模型，均可作为自发性子宫腺肌病模型^（24,42）。另一方面，子宫内膜异位症的动物模型似乎只限于非人类的灵长类动物，因为啮齿类动物不发生自发性子宫内膜异位症^（24）。这两种表型变异提示子宫腺肌病和子宫内膜异位症的病因学和病理生理学存在差异^（24,43）。在动物模型中，子宫腺肌症是由良性的子宫内膜腺体和间质浸润到子宫肌层，这些细胞增殖，随后子宫平滑肌细胞肥大增生。CD-1小鼠自发形成子宫腺肌症，有80%的发病年龄为12个月^（24）。其他的动物实验也表明，他莫昔芬诱导的子宫肌层内层破坏和解体在子宫腺肌病的发生、发展中发挥作^（44）。内环肌层发育异常，子宫肌层内层具有不连续性，标志细化，缺乏定向和捆绑的肌肉细胞，可能参与了子宫腺肌病早期的发展。小鼠服用他莫昔芬明显增加的发病率和严重程度^（45）。上调的基因包括神经生长因子（NGF）、cathepsin B、转化生长因子-β诱导（tqfbi）和胶原蛋白（colla1，colla2）^（45）。神经生长因子与子宫腺肌病的严重程度相关并且在疼痛产生、神经可塑性及炎性因子的释放中起着关键的作用^（46）。在马的模型中，细胞外基质蛋白，包括基底膜外的Ⅳ型胶原，层粘连蛋白和纤维粘连蛋白沉积，可能参与了子宫内膜异位症的发展^（21）。这些发现将有助于了解类固醇激素诱导的组织重塑和子宫腺肌病的发生、发展的分子基础^（45）。

4.子宫腺肌病的恶变

    目前认为，子宫腺肌病可恶变为内膜样卵巢癌或卵巢透明细胞癌。我们回顾分析了子宫腺肌病是否为肿瘤疾病的前兆。Sampson's 标准用于判断子宫腺肌病的恶变^（47）。Kumar 和 Anderson强调良性和恶性腺体结构之间的转换的必然性^（48,49）。Colman 和 Rosenthal 证实子宫内膜基质细胞存在是支持子宫腺肌病的诊断的标准^（50）。在此，我们回顾了由子宫腺肌病发展而来的癌症病例。

    用于病例诊断的病理标准是：i）在恶性病变部位存在的子宫腺肌症的证据；ii）腺细胞和/或子宫内膜基质细胞存在支持子宫腺肌病的诊断；iii）良性和恶性腺结构之间的转换的证据；iv）癌变无其他来源侵袭或转移的证据；v）癌变内无正常位置子宫内膜。

    子宫腺肌症与其他激素依赖性子宫病变常有关联，已在文献中描述的包括子宫肌瘤、子宫内膜增生和子宫内膜癌^（1,51）。子宫腺肌症在子宫内膜腺癌子宫切除标本中是常见的^（1,51）。子宫腺肌病的恶变中有6.8%为子宫内膜癌^（52）。大多数由子宫腺肌病恶变而来的腺癌病例与相邻的子宫内膜腺癌相关^（53）。伴有子宫腺肌症的腺癌通常是起源于来自正常位置子宫内膜的子宫内膜腺癌，然后侵入到原有的子宫腺肌症病灶^（54）。在这篇综述中，我们选择的病例子宫内膜均进行了全面检查且确定无瘤。

    尽管子宫腺肌症恶变是一种罕见事件，仍然有一些病例报道腺癌发展中有子宫腺肌病。Rolly 在1897年发表了第一份报告^（55）。在该综述中，截至目前，子宫腺肌病引起的恶性肿瘤有44例已被记录^{（48,51,54-70）}。

    大多数患者都是绝经后的。在绝经前有正常子宫内膜的妇女中子宫内膜腺肌症恶变是极为罕见的^（54）。临床表现有异常阴道出血、外阴瘙痒、低热和体重减轻等。这些子宫中没有证据显示在子宫腔内存在子宫内膜恶性肿瘤。一位病人在过去的五年中接受了他莫昔芬治疗乳腺癌^（59）。子宫腺肌病子宫内膜上皮细胞、交界性恶变（无浸润）及浸润性癌之间存在转化。肿瘤的组织学亚型主要是子宫内膜癌，其次为浆液性癌、透明细胞癌和低分化腺癌。子宫腺肌病所引起的浆液性子宫内膜上皮内癌（浆液性EIC）是罕见的^（56,59）。

   基于临床病理和遗传研究，将子宫内膜癌划分为两种类型，I型或II型。在大多数情况下，子宫腺肌症恶变，不同阶段的非典型性或增生性变化是同时存在的^（52）。这项研究强调子宫腺肌病癌变通路与雌激素反应性I型子宫内膜癌的通路类似^（52）。一般来说，子宫腺肌病恶变时ER、PR、环氧合酶-2（COX-2）、CA125 阳性，芳香化酶局部弱阳性。激素受体表达与低级别和早期肿瘤相关。COX-2水平上调导致芳香化酶活性上调。

    相比之下，据报道，子宫腺肌病晚期腺癌ER和PR为阴性^（58）。Ohta等人报道了一例由子宫腺肌病恶变而来的透明细胞腺癌，伴有p53和层粘连蛋白γ2链的过表达^（62）。低分化腺癌细胞p53染色阳性，但不表达ER或PR，提示该腺癌为生物学行为为恶性的II型腺癌^（48）。由此提出，子宫腺肌病的某些恶变病例是从头发展而来。

5.讨论

    该综述旨在总结强调子宫腺肌病及其恶变的病理机制。现已提出以下几种病理机制：i）化生理论，ii）Müllerian 管残余理论，iii）反应（组织损伤和修复）理论，以及其他相关理论（图1）。子宫肌层的内在因素可能是子宫腺肌病发生、发展的关键。子宫腺肌病发展的早期迹象可能是子宫肌层内层平滑肌细胞的破坏。与这些改变相关，间质结缔组织进入肌层，随后子宫腺体浸润、生长。子宫腺肌病相关平滑肌细胞对环境因素改变有反应并调控平滑肌功能。平滑肌细肌丝是肌动蛋白细胞骨架的动态改变和重构。平滑肌细胞聚集，早期子宫腺肌病肥大和增生，被认为是不同分化程度的平滑肌化生。

    关于子宫内膜腺肌病周围分子环境的理解的近期进展证实，子宫腺肌病生长和退化取决于细胞增殖速率、分化、凋亡、血管生成、蛋白酶产生和细胞外基质沉积。这些改变也许会决定基因的表达模式，正是这种模式使基质细胞转化为功能性的平滑肌细胞。卵巢类固醇是许多这类过程中的关键调节因子。这些通路的激活及其下游靶基因广泛参与到卵巢类固醇的合成调节、免疫应答、代谢、基质积累，血管生成和局部炎症反应过程中^（10）。尽管基因差异性表达的影响尚未全部明确，子宫腺肌症的样品与子宫内膜样本紧密聚集^（10）。这可能为子宫内膜间质细胞化生的起源提供线索。

    我们回顾了来源于子宫腺肌病病灶的腺癌病例。子宫腺肌病在某些方面表现出恶性特征，比如迅速增长、血管生成和侵袭。恶性疾病进展鲜少发生。这种事件是由于现存子宫腺肌病恶变。目前认为，子宫腺肌病子宫内膜上皮转变至恶变前单层肿瘤细胞，最终发展为不同程度的癌变。这些过程取决于在一个多步骤的过程中的遗传和表观遗传改变的积累。然而，引起肌层细胞转化及其随后的调控的具体分子尚不明确。病理学及分子机制的合理性尚缺乏有力证实。

    已有一些数据表明，在子宫腺肌病中存在遗传改变、突变分析和特异性抑癌基因的失活。Goumenou等人首次报道，在子宫腺肌病中存在杂合性缺失（LOH）^（71）。DNA错配修复基因（hMSH2、hMLH1） 、p16Ink4（CDKN2A、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A）和GALT（半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶GALT）基因与子宫腺肌病有关^（71）。子宫腺肌病间质Bcl-2的表达维持在较低水平，可能会对异位内膜组织的增长和存活产生负面影响^（72）。虽然已证实异位腺体的单克隆产物存在于子宫内膜异位症中，单该现象产生的具体机制尚不清楚。子宫腺肌病存在孕激素受体基因启动子区甲基化相关的表观遗传学变异^（73）。子宫腺肌病表观遗传学的改变还有待探讨。然而，其他一些基因在子宫腺肌病中的生物学功能仍有待确定。良性病变与恶变之间的分子连续性要求共同突变或甲基化的强有力证据。

    总之，子宫腺肌病是一种常见的良性疾病。已经提出了许多假设来解释存在于子宫子宫肌层的异位子宫内膜组织和基质。也许子宫腺肌病最引人注目的原因并不是它使得部分女性遭受痛苦折磨，而是在大多数的女性中可以预防子宫腺肌病的发展。在本次综述中，我们还关注了恶变的情况，通过回顾相关的文献数据分析了疾病发病机制的相关因素。虽然子宫腺肌病通常是良性的，但其可能是恶性疾病的前兆。然而，到目前为止，还没有足够的遗传和表观遗传证据证实子宫腺肌病恶变。随着研究的深入，我们可能更加深入的了解子宫腺肌病及其恶变的的发病机制及病理生理学机制。