【今日化学前沿】德国应化报道:吗啡合成再添新方法

著名的生物碱吗啡（Morphine，MOP）是鸦片类毒品的重要组成部分，在鸦片中的含量为4%-21%，平均10%左右。1806年德国化学家泽尔蒂纳首次将其从鸦片中分离出来，由于吗啡具有引起睡眠的倾向，泽尔蒂纳便使用希腊梦神Morpheus的名字将其命名为吗啡。吗啡被世界卫生组织列为基本药物，其衍生物盐酸吗啡是临床上常用的麻醉剂，有极强的镇痛作用，多用于创伤、手术、烧伤等引起的剧痛，也用于心肌梗死引起的心绞痛，还可作为镇痛、镇咳和止泻剂；吗啡的二乙酸酯就是著名的。

但吗啡最大缺点是易成瘾，这使得长期吸食者无论从身体上还是心理上都会对吗啡产生严重的依赖性，造成严重的毒物癖，从而对自身和社会均造成极大的危害。下面我们仅从化学合成的角度欣赏这篇文章的化学之妙。

      Prof. Martin D. Smith

镇痛药吗啡（图片来源 网络）

由于吗啡独具有独特新颖的化学结构和显著的药用价值，自从1925年Robinson假设其结构以来，吗啡吸引了众多有机合成化学家的关注，时至今日，已有超过30个课题组报道了关于吗啡或其类似物的全合成或者半合成，其中包括我国学者云南大学张洪彬教授和兰州大学樊春安教授等。

图 1 吗啡的结构及本文的逆合成分析

吗啡的化学结构如图1所示，总共包含ABCDE五环结构，在CD环上具有连续的五个手性中心，环系的构建及连续手性中心的构筑正是吗啡合成的难点所在。本文作者根据对分子结构的合理解析，提出了如图所示的逆合成分析，从D环上的碳氮键C9-N处切断，希望通过氮的1,6-加成来构建D环，逆推至化合物2, 2中的BC环通过烯炔烯底物的串联烯烃关环复分解反应合成，这样逆推至化合物3, 3可由化合物4简单修饰得到，4可由前体化合物5发生光诱导的环化反应构建，5可由化合物6，7，8发生偶联反应得到，这样就逆推至了三个简单化合物。

具体合成路线如下：从已知的酚类化合物6出发，和过量的二溴代丁烯醛酸7反应，经Michael/逆Michael反应后硼氢化钠还原醛基并原位内酯化得到化合物9,经过条件筛选，9在Pd(dppf)Cl2 ·CH2Cl2，碳酸铯以及 DMF/THF混合溶剂的条件下发生具有挑战性的sp3–sp2碳的Suzuki交叉偶联反应得到化合物5。5在长时间光照条件下发生环化反应，虽然产率较低，但主要得到5,5-顺式并环产物，KOH条件下解开内酯环，并用钌酸钠将其中羟基氧化为醛基并原位生成了半缩醛10，无需分离，直接加入Ohira-Bestmann试剂将醛基转化为三键，并将酸转化为Weinreb酰胺得到化合物11，用乙烯基格氏试剂处理，得到乙烯基酮化合物3，为关环反应做好了准备。化合物3在催化量的Hoveyda–Grubbs二代催化剂条件下发生串联的关环得到中间体2，加入三氟乙酸原位脱去氮上Boc保护基并发生1,6-加成得到13和14的混合物，其中化合物13可以在酸进而碱处理的条件下得到化合物14，最后Luche还原并用BBr3脱去苯环上的甲氧基保护基，总共9步就高效简洁完成了吗啡的全合成。氢谱和碳谱都和已知文献报道一致。

图 2 吗啡的全合成路线

总结

Martin D. Smith课题组利用光诱导的环化反应和烯炔烯的串联烯烃关环复分解反应等为关键步骤，简洁高效地以9步，6.6%的总收率完成了吗啡的全合成。该合成路线简洁高效，对吗啡的大量合成具有重要意义。

Martin D. Smith课题组主页：http://msmith.chem.ox.ac.uk