丁基胶塞在注射剂领域中的选用策略

丁基胶塞包括普通丁基橡胶瓶塞和商化丁基橡胶瓶塞。目前，用于药品包装的一般是卤化丁基橡胶瓶塞。由于其具有耐热性好、透气率低、耐老化性好、内在洁净度高和耐酸碱性好等优良特性,迅速取代天然橡胶瓶塞用于医药包装领域。尽管丁基胶塞的化学稳定性好，但毕竟在其生产过程中加入了填充剂、橡胶助剂、硫化剂、硫化活性剂、硅油等辅料。当胶塞与药品接触时，这些成分复杂的辅料就有可能缓慢地迁移至药品，影响药品的稳定性及安全使用。如果制药企业对丁基胶塞的认识不足，盲目地选择胶塞，则有可能造成严重的药品质量问题。本文简要介绍了丁基胶塞的生产工艺、分类和特性，分析了丁基胶塞与药品的相容性问题，旨在对药用丁基胶塞的选择提出建议。

1.1丁基胶塞的生产工艺介绍

丁基胶塞的整个生产工艺主要包括五部分：原材料的混炼、出片、硫化、冲边及清洗。其中胶料的混炼、硫化及清洗是整个生产过程中最重要的环节。这3个工序的质量控制决定着胶塞产品的质量。

①炼胶工序中，应选择高标准的胶料、适宜的填充剂以及严格的工艺参数。如果丁基胶塞企业为了降低生产成本，选择低标准的胶料或掺人价格低廉的普通丁基橡胶，则会导致成品胶塞的耐抽出性能降低等问题，从而影响其与药品的相容性。

②硫化的作用是使橡胶变得富有弹性，改善橡胶在高温发粘、低温发硬变脆等性能。该工序应根据橡胶的性能选择适宜的硫化体系（包括硫化剂、硫化促进剂、活性剂、防老剂等）。此外，硫化压力、硫化温度和硫化时间三要素的合理设定也至关重要。硫化工序容易出现的问题主要有欠硫化、过硫化及缺胶。欠硫化会导致产品硬度过低、易变形、发粘。过硫化将导致产品硬度过大、易老化、边缘裂开等。欠硫化与过硫化都会影响胶塞与药物的相容性。缺胶是指胶塞产品形状不完全，缺胶的胶塞用于密封药品会影响药品的气密性，药品生产中应杜绝使用缺胶胶塞。

③清洗工艺包括清洗和硅化。清洗的作用是清除胶塞表面污染及清除胶塞内部的迁移物。此工序应保证清洗用水的洁净，以及严格控制清洗用水的水温及清洗时间。清洗时间及水温会影响胶塞的残余水分含量。硅化是指在胶塞的表面涂一层硅膜，作用是提高胶塞的润滑性、减少胶塞因摩擦从自身剥落产生粒子。硅化不足会导致压塞困难、走机不畅，硅化过度会导致跳塞、走机落塞等。此外，过量的硅油会影响药品的外观，特别是在药品经高温灭菌后，胶塞会释放大量硅油微粒至药液导致不溶性微粒增加，若释放的硅油依附至瓶壁则会产生“挂珠”现象；过量的硅油还会吸附药粉，形成药粉团，因为硅油不溶于水，会出现遇水混浊和药粉难溶现象，影响药品的疗效。

1.2丁基胶塞的分类

丁基橡胶引人卤素后生成了卤化丁基橡胶，根据卤素原子的不同，分为氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶。目前一般不用普通丁基橡胶而是用它的改良品卤化丁基橡胶作为药用胶塞的基材。丁基胶塞按照胶种及是否覆膜可分为溴化丁基胶塞、氯化丁基胶塞及覆膜丁基胶塞，它们有着不同的特性及各自的适用范围。

①氯化丁基胶塞与溴化丁基胶塞因其橡胶中的卤素原子不同，胶塞成品也有着不同的特性。溴化丁基胶塞可以采用低含量硫化剂且无须添加增塑剂，与氯化丁基胶塞相比，其洁净度更高，对药物的影响更小。与溴化丁基胶塞相比，氯化丁基胶塞耐热性更佳，经高温灭菌后不易产生粘连。

②覆膜丁基胶塞是用致密性强的惰性材料覆盖在胶塞表面，作用是隔离胶塞与药物，从而改善胶塞与药物的相容性。已有研究表明，覆膜胶塞与药物的相容性要优于普通丁基胶塞。缺点是覆膜后会改变胶塞的厚度及硬度，可能会影响其穿刺性能及密封性能。另外，因其生产工艺复杂，价格要远高于普通丁基胶塞。

丁基胶塞按包装方式可分为三类：普通胶塞、免洗待灭菌胶塞、免洗免灭菌胶塞。普通胶塞的清洗、灭菌由药厂来完成；免洗待灭菌胶塞的清洗由胶塞厂完成，灭菌由药厂完成；免洗免灭菌胶塞的清洗及灭菌均由胶塞厂完成。从目前国内药企的反馈来看，多数药企倾向于将胶塞的清洗工序交给胶塞企业，这样可提高药企的生产效率；灭菌工序由药厂进行管控，可保证药品的安全。因此，免洗待灭菌胶塞是国内多数药企首选的胶塞产品。

近年来，由丁基胶塞导致药品质量问题的报道屡见不鲜。丁基胶塞与药物的相容性问题已引起制药企业、胶塞厂家及广大临床医护人员的高度关注。丁基胶塞与药物的相容性普通存在的问题主要有以下三个方面。

①吸附问题，吸附是指被包装的药物与胶塞之间存在着交互作用。这种交互作用通常是药物先被吸附于瓶塞的表面，然后是药物在瓶塞的基体内扩散。据报道，药物中的某些稳定剂和抑菌剂如梳柳隶、三氯叔丁醇等可被胶塞吸附，影响药物的稳定性；胶塞还可吸附部分含蛋白质的药物如胰岛素，从而导致药物失效。

②浸出物问题，丁基胶塞在生产中加人了大量的辅料，辅料与大分子之间的作用力几乎都是分子间的范德华力，因此，其迁移是一种必然趋势，由于浓度梯度的关系，实际上也在缓缓地向外渗出，污染或破坏被包装的药物，导致药效降低，甚至产生毒副作用。魏宁漪等通过GC/MS法检测出甲氨蝶呤药粉中含有16种挥发性成分，其中主要成分为丁基胶塞生产过程中添加的抗氧剂2,6-二叔丁基-4-甲基-苯醌（BHT）。。

③微粒污染，不溶性微粒是指输液制剂在生产或应用中经过各种途径引人的微小颗粒杂质，其粒径在1~50μm之间。目前普通的输液器只能截留粒径大于20μm的微粒，而人体只能将粒径在2μm以内的微粒通过肾脏交换排出体外，粒径在2~20μm之间的微粒将无法排出。微粒可引起血管栓塞、过敏反应、静脉炎、微循环堵塞、热原反应、动脉硬化、肉芽肿、肺栓塞等多种不良反应丁基胶塞是输液制剂微粒污染的主要因素之一，其原因是胶塞中的粉体材料与橡胶互溶性不佳，被抽提出来形成不溶性微粒；胶塞之间相互摩擦也会产生不溶性微粒；以及胶塞表面会脱落胶丝、胶屑、杂质、悬浮物、纤维、毛边等不溶性微粒。制药企业在使用胶塞时，应尽量减少胶塞的清洗、灭菌、运输等程序，尤其应注意避免胶塞之间的摩擦，以减少胶塞导致的微粒污染。

制药企业应按照《药品包装材料与药物相容性试验指导原则（YBB00142002)》的要求，开展胶塞与药品的相容性研究，以考察胶塞对药品的影响。在进行相容性研究时，应将药品倒立放置，让药品与胶塞充分接触，将样品置于规定的环境(加速、长期、光照）中试验。在进行相容性研究中，应重点关注以上三大问题。对于吸附问题，则应进行药品重点项目检测，以确定药物不被胶塞吸附。对于浸出物问题，可采用LP/MS、GC/MS、ICP/MS等方法，分析浸出物的种类及含量，并结合各类浸出物的人每日允许最大暴露量（PDE)、安全性阈值（SCT)、界定阈值（QT)等值评估各类浸出物的安全性。可使用以下几个数据库获得化合物的毒性数据：ChemicalCarcinogenesisResearchInformationSystem(CCRIS),HazardousSubstancesDataBank(HSDB),IntegratedRiskInformationSystem(IRIS),HighProductionVolumeInformationSystem(HPVIS),ToxicologyDataNetworkNationalLibraryLevels(TOXNET)。对于微粒污染问题，应关注粒径在2~20μm的微粒数量，因为该粒径范围内的微粒不能通过输液器的过滤，也不能排出体外，会对人体造成潜在的危害以上分析可用正立放置的同批次药物作为空白对照，以排除其他包材对药品的影响。

本公司生产的产品主要是血液制品。以公司正在研制的静注乙型肝炎人免疫球蛋白（PH4)及人凝血因子II两个品种为例进行介绍。静注乙型肝炎人免疫球蛋白（PH4)系由含高效价乙型肝炎表面抗体的健康人血桨，经分离纯化，并经病毒去除灭活处理制成，含稳定剂麦芽糖。因该产品并非特别敏感的药物，我们决定选用普通丁基胶塞。考虑到该产品是用无菌工艺生产，只需在药品灌装前对丁基胶塞进行一次湿热灭菌，所以我们选择耐热性能稍逊但洁净度相对较高的免洗待灭菌溴化丁基胶塞。人凝血因子II系由健康人血浆，经分离纯化，并经病毒去除灭活处理、冻干制成，含稳定剂甘氨酸及甘露醇。除温度外，pH值、金属离子、水分含量等多种因素均对人凝血因子观的稳定性有较大影响，该产品属极敏感药物，我们选择对药物影响较小的覆膜丁基胶塞。根据生产工艺，胶塞需经受灌装前的湿热灭菌及冻干后的干热病毒灭活工序，因此，我们选择耐热性能优良的免洗待灭菌覆膜氯化丁基胶塞。

初步选型之后，我们分別用三家经质量审计合格的供应商提供的胶塞试制样品，进行相容性试验，重点关注胶塞可能引起的吸附、浸出物及微粒污染问题。根据相容性试验的结果，最终选定对药物影响最小的胶塞。

制药企业应根据药物的具体理化特性确定所选用胶塞的类别、规格及形状，以保证药品的质量及安全。在选择胶塞时，以下六点建议可供参考：

①首先，，获得注册证的胶塞，其质量应符合审批颁布的质量标准，注册证应在批准的有效期内。

②应考虑药品的灭菌工艺，如是终端灭菌工艺，应选择耐热性能优良的胶塞，以避免胶塞经高温灭菌后出现发黏、变形等情况，影响胶塞与药品的相容性。

③敏感药物应优先选用对药物影响小的覆膜胶塞，但是覆膜胶塞可能影响药品的密封性能及穿刺性能，选用前应进行相关的可靠性试验。

④应综合考虑药品的生产风险及使用安全性，确定胶塞的规格。对于无菌生产工艺的药品来说，应尽量选择小规格胶塞，以减少灌装时药液的暴露面积，降低药品被污染的风险。从药品的使用安全性来说，又应选择大规格的胶塞。特别是输液制剂，20mm系列的胶塞在穿刺时普遍会出现漏液及掉塞的现象。漏液是因为胶塞面积小，在输液时胶塞所承受的压强过大，导致药液从胶塞边缘漏出。掉塞是因为20mm胶塞的穿刺直径小，只要护士稍稍扎偏，就有可能把整个胶塞扎进药瓶。因此输液制剂应选择至少26mm规格的胶塞，优先选择28mm或32mm的胶塞，以保证药品的安全使用。此外，在胶塞穿刺位设计可帮助定位的圆形凹槽，可减小护士在穿刺时扎偏的概率，从而改善穿刺掉塞的问题。

⑤因为胶塞的生产工艺复杂，胶塞的配方及胶塞生产厂家的质量管理水平决定着胶塞产品的质量。因此，制药企业在选择胶塞时应对胶塞厂家进行严格的质量审计，胶塞厂家的质量管理水平的高低应作为胶塞选择的重要考虑因素。

⑥在初步选择几款胶塞后，应对拟选用的胶塞同时进行药物与胶塞的相容性研究，根据相容性研究的结果，选择性能优良、对药物影响小、无质量风险的胶塞。一旦确定使用，应要求胶塞厂家不得改变胶塞的生产工艺及配方。

综上所述，鉴于丁基胶塞的生产工艺复杂，配方千变万化，以及丁基胶塞可能引起的吸附、浸出物及微粒污染问题，制药企业不应只关注药品自身的质量控制，还应重视胶塞等包装材料对药物的影响。在选择胶塞时，应先了解胶塞的生产工艺以及各类胶塞的特点，结合药物自身的理化性质，综合评估选定胶塞。并对胶塞生产厂家进行质量审计，评估其质量管理水平，选择质量管理水平高的胶塞厂家。同时，应认真做好药物与胶塞等包装材料的相容性研究，以保证药品的稳定性及使用安全性。