【有机】从光氧化还原到光还原:机理层面的改进,实现高化学选择性的烯烃氢二氟乙酰胺化

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注：文末有研究团队简介及本文作者科研思路分析

含氟有机化合物在生物医药类小分子中广泛存在，可以有效改善生物医药、医用器械材料生物兼容性，在调节医药分子的水溶性及脂溶性方面也发挥着重要作用。对简单烯烃的氢二氟乙酰化反应是在分子中引入二氟基团的有效方法，这类反应二氟试剂廉价、原子经济性高，可以同时引入二氟基团和酰基基团。可见光催化策略在二氟乙酰化反应中获得了很好的应用，如南京大学朱成建课题组、韩国的Cho课题组在这方面都有系统的研究。但在氢二氟乙酰化反应方面，由于可见光氧化还原的机理限制而进展不多。常用的光氧化还原策略中（图1，A），光催化剂会与二氟试剂发生电子转移反应而生成二氟自由基物种，该物种会插入烯烃而生成烷基自由基，进而发生一个氢原子转移反应就可以得到目标产物，但由于碳自由基被高价态的光催化剂氧化的速率和氢原子转移的速率相差不多，碳自由基同时有部分被氧化成碳正离子物种，该物种会进一步反应生成卤素加成产物和消除产物，反应无法实现单一的化学选择性。

图1 氢二氟酰基化的光氧化还原路径及光还原路径。

如何避免碳正离子自由基的氧化是实现高化学选择性的关键。南京大学程旭课题组近来报道了无碳自由基氧化过程的氢二氟酰胺化反应，利用试剂量的汉斯酯（Hantzsch ester）作为光敏剂、电子给体、氢原子给体，以硫自由基为催化剂的光还原反应策略，实现了二氟自由基对烯烃的加成，整个反应中不存在碳自由基的氧化再生光催化剂的过程，避免副产物的生成（图1，B）。此反应过程未使用金属催化剂，同时产物表现出专一的反马氏氢化加成。有趣的是，作者发现常见碱K₂CO₃、Cs₂CO₃、TMEDA等对此反应有抑制作用。

应用这一策略，可以选择性的合成多种氢二氟乙酰化产物，底物适用范围广，反应条件温和，产率优良。此方法同样也适用与生物分子的衍生化，作者对雌酮衍生化后的烯烃进行氢二氟乙酰胺化反应同样取得中等收率。同时使用这一新方法，还简捷高效地一步合成了含有二氟烷基基团的高丝氨酸内酯类化合物（AHLs，一种自诱导物），从而避免了以往的需要使用活泼金属进行催化的偶联反应，为研究高丝氨酸内酯类化合物性能的研究者减少了合成量。

该成果发表于ACS Catalysis（ACS Catal., 2016, 6, 7471-7474），第一作者是博士生黄文浩。

同时，程旭课题组利用汉斯酯的可见光自激发特点，实现了无催化剂的汉斯酯还原双溴化合物的脱保护反应（Chem. Eur. J., 2016, 22, 9546-9550）；利用取代汉斯酯的芳构化特点，实现了双自由基交叉偶联构建大位阻羰基化合物（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12312）。

以上工作获得了国家自然科学基金和江苏省自然科学基金的大力支持。

该论文作者为：Wenhao Huang, Wenxin Chen, Guoqiang Wang, Jin Li, Xu Cheng, Guigen Li

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acscatal.6b02420 

Thiyl-Radical-Catalyzed Photoreductive Hydrodifluoroacetamidation of Alkenes with Hantzsch Ester as a Multifunctional Reagent

ACS Catal., 2016, 6, 7471-7474, DOI: 10.1021/acscatal.6b02420

程旭博士简介

教育经历：

1996.9-2000.8：南开大学化学系，获得本科学士学位。

2000.9-2005.11：南开大学元素有机化学研究所，获得博士学位，研究方向为手性催化剂的设计和对映选择性催化反应，指导教师：周其林教授。

工作经历：

2005.12-2008.11： 德国Max-Planck煤炭研究所，从事博士后研究工作，研究方向为有机催化，指导教授：Benjamin List

2008.12-2009.12： 美国德克萨斯州立Austin分校，化学系从事博士后研究工作，研究方向为神经元修复活性的天然产物全合成，指导教授: Dionicio Siegel. 

2010.1至2012.6：美国普度大学化学系博士后，研究方向为高抗癌活性天然产物全合成和抗SARS活性的药物设计，指导教授: Arun K. Ghosh.

2012.9至今：南京大学化学化工学院，副教授，研究方向为生物活性导向的不对称合成及绿色高效的合成方法研究。

课题组链接：http://hysz.nju.edu.cn/chengxu/

程旭副教授：http://www.x-mol.com/university/faculty/26751

科研思路分析

Q：这项研究的最初目的是什么？或者说想法是怎么产生的？

A：目前已知的第一例可见光催化反应中汉斯酯（Hantzsch ester）就可以不借助光催化剂而在可见光条件下还原C-S键，但直到2016年，后续工作才集中出现。在这类反应中不存在光氧化还原催化循环的催化剂被还原的半反应，所以会有一些以往难以获得的化学性质。我在德国List教授课题组博士后工作期间，接触到了很多汉斯酯独特的化学反应。在有机催化中汉斯酯是为数不多的可以在酸性条件下转移负性氢的试剂。这促使我们尝试将汉斯酯在酸性条件下进行可见光催化反应，由于一开始不知道汉斯酯的给电子还原能力有多强（估算了一下大概-2.2至-2.3 V），所以选择了容易断裂的羰基α位的C-Br键作为电子受体。最开始尝试的是可以买到的二氟溴代乙酸乙酯，虽然有产物，但反应的产率不高，有很多二氟溴代乙酸乙酯被直接氢化还原的副产物。所以我们尝试着把酯衍生化为酰胺，发现了很好的产物选择性。后来的就是论文中可以看到的了。

Q：在研究中过程中遇到的最大挑战在哪里？

A：最大的挑战是没有一个可靠的模型来预测自由基的反应选择性，我们很难预测一个自由基对烯烃加成和直接从汉斯酯获得氢原子的选择性差别，所以优化反应的时候有很大的盲目性。除零星的不同自由基反应的速率常数外，一套可靠的预测自由基反应选择性的方式（如同Evans pKa表）还没有。

Q：本项研究成果最有可能的重要应用有哪些？哪些领域的企业或研究机构最有可能从本项成果中获得帮助？

A：我们认为这个反应在药物分子的设计合成中，因为常见的可见光催化剂如过渡金属Ir和Ru的络合物，其氧化还原能力宽，应用广泛。但在药物合成中对Ir和Ru的残留要求在ppm，而汉斯酯本身很容易通过碱性水解就可以除去，所以对于活性制药成分的影响最小。我们展示了一个生物活性分子的合成应用，不过这一方法底物官能团的范围广，我们认为会有更为广阔的应用。

Q：与读者们分享的其他内容

A：还有很多相关的科学问题没有解决，如汉斯酯的自激发的能力是否源于其独特双烯胺结构？如何提高原子经济型？如何设计新的具有类似效果的试剂？如何实现立体选择性？如何扩展该类化学的适用范围？如何发现切实的应用？这些都进一步的需要研究。

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