(+)-Pancratistatins:一个并不复杂的分子的全合成进化史

(+)-Pancratistatins（1）是1984年从夏威夷的名为Pancratium littorale Jacq.的植物根部提取出的天然产物，显示出很强的（体内）抗癌活性。其结构的标志性特点在于一个高度羟基取代的六元环。Pancratistatins虽然从结构复杂度上看与许多其他天然产物无法相比，但长期以来吸引了很多小组进行全合成。本期推送中我们来看一下这个分子的全合成进化史。

Pancratistatins的第一次消旋体全合成是Danishefsky在1988年完成的（Danishefsky, S.; Lee, J. Y. J.Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4829.），其利用分子内羧基对1,4-环己二烯单元的碘内酯化反应，随后通过一系列羟基化和官能团转换得到目标产物。由于整个过程比较冗长，就不赘述了。

1995年Koenigsberger等完成了目标产物的第一次对映选择性全合成（Tian, X.;Hudlicky, T.; Koenigsberger, K. J. Am.Chem. Soc. 1995, 117, 3643.）。9邻位锂化后与1,3-环己二烯衍生物7（可利用甲苯双羟基化酶得到）氮杂环丙烷化得到的8反应，高效实现了芳基与环己烷部分的连接，但NTs和酰胺基团的存在给接下来的转换带来了很大的困难。作者发现化合物10对酰胺交换，水解，还原等反应均表现出很低的反应性，诸多转换只会导致其他官能团被破坏，因此不得不绕路。作者写道，其超过一半的精力都耗费在了10的下一步转化上。

Trost等人的工作则要显得优雅得多（Trost, B. M.; Pulley, S. R. J.Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10143.）。4经过Pd催化去对称化，与芳基格氏试剂反应得到10，再经过一些简单的转化，制成异氰酸酯，卤锂交换实现并环。最后进行一次构型翻转，得到目标产物。

2000年Rigby等的工作给目标产物的全合成带来了一些不同的气息（Rigby, J. H.;Maharoof, U. S. M.; Mateo, M. E. J. Am.Chem. Soc. 2000, 122, 6624.）。8制成环己二烯衍生物后与单重态氧反应，经过酶促动力学拆分，得到环氧酸17. 制成异氰酸酯，与芳基部分的有机锂试剂反应得到12. 12的并环是通过光致电环化实现的。建立环的骨架之后，其余官能团的建立就是水到渠成的了。

21世纪对该目标分子的许多全合成都利用硝基烯烃构建六元环。2012年目标分子通过有机催化的不对称aldol反应得以合成（Cagide-Fagín, F.; Nieto- García, O.; Lago-Santomé, H.; Alonso, R. J. Org. Chem. 2012, 77, 11377.）。

2017年JOC上又有一例用Rh催化C-H活化并对硝基烯烃共轭加成完成的全合成工作（Potter, T. J.; Ellman, J. A.Org. Lett. 2017, 19, 2985.）

而在最近的JACS上David Sarlah则报道了一例相当有特色的全合成（DOI: 10.1021/jacs.7b10351）。作者认为目标分子中的全取代六元环可以通过苯的1,2-碳胺化产物得到，并设计了相应的方法学。苯与Ni配位后发生D-A反应得到I，随后变为η⁵-配位，与格氏试剂发生转金属化后还原消除得到1,2-碳胺化的产物（这只是作者假设的机理）。

苯经过上述过程得到10，通过引入手性配体可以实现不对称诱导，并实现了10g量级的制备。经过几步简单转化就得到了目标产物。