学术馀斌:Masquelet技术基础及临床应用研究进展

来源/南方医科大学南方医院

　　 马云飞 姜楠 王磊 余斌

余斌,主任医师，教授，医学博士，博士生导师。现任南方医院创伤骨科(国家临床重点专科、国家重点培育学科)主任。中华医学会骨科学分会委员，中华医学会创伤学分会委员，中国医师协会骨科医师分会委员，中华医学会骨科学分会创伤学组委员，中国老年学会骨质疏松委员会副主任委员、广东省医学会创伤专业委员会主任委员，AO国际内固定研究学会创伤中国委员会委员。《中华创伤骨科杂志》编辑部主任、广东省骨与软骨再生医学重点实验室负责人。

目前对于高能量创伤、肿瘤或感染等原因造成的大段骨缺损，其治疗一直困扰着每位创伤骨科医生。尤其是当创伤较为严重、伴有广泛软组织缺损或合并软组织感染时，想要实现肢体的重建就更为困难。临床上对大段骨缺损的重建主要有自体骨移植、带血管骨移植及Ilizarov牵张成骨技术。当骨缺损≤5 cm时，通常用自体骨或异体骨移植治疗;而当骨缺损>5 cm时，多采用带血管骨移植术或Ilizarov牵张成骨术治疗。当骨缺损超过5 cm时，即使有良好的软组织覆盖，发生骨吸收的风险也会增加。带血管骨移植除了需要专业的显微外科血管吻合技术外，还常常发生受区应力性骨折和供区疼痛等并发症。Ilizarov技术应用牵张成骨的原理，采用三维全环式外固定装置，治疗时间较长，针道感染、骨不愈合的发生率较高，且需要长期放置外固定支架，限制了其临床广泛应用。1986年，法国学者Masquelet等首次利用诱导膜和自体骨移植相结合的方法成功治愈长为25 cm的大段骨缺损。随后该技术被广泛应用于感染性骨缺损、无菌性骨不连及肿瘤切除后骨缺损的治疗，并取得良好效果。

Masquelet技术治疗大段骨缺损主要包括2个相对独立的阶段。第一阶段：需要对创面的骨和软组织进行彻底清创，将聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate, PMMA)填充于骨缺损区，连接两断端，必要时行肌皮瓣转移覆盖修复缺损软组织，然后用外固定支架稳定固定患肢。置入的PMMA主要有2个作用：首先起到力学支撑的作用，防止纤维组织长入骨缺损区，为后期植骨的生长提供良好的生物微环境;其次，PMMA周围形成的诱导膜起到生物保护作用，既可以促进植入骨的重建和再血管化，又避免了植入骨被吸收。第二阶段：置入PMMA后6～8周，在不损伤诱导膜的前提下，取出PMMA，将足量的颗粒状自体松质骨填充骨缺损部位，再用钢板、髓内钉或外固定支架稳定固定患肢。

Masquelet等于1986年至1999年期间对35例长骨缺损患者行PMMA填充，诱导成膜后再行自体松质骨移植并固定，最终取得良好效果。随后不断有文献报道利用Masquelet技术治疗下颌骨、先天性假关节、青少年骨肿瘤切除后骨缺损及感染性骨不连等，均取得满意的治疗效果。且有文献报道在山羊、兔、大鼠等动物模型中模拟应用Masquelet技术修复骨缺损，初步阐明了该技术的组织形态学及细胞因子作用机理，为临床Masquelet技术的进一步广泛应用提供了理论基础。

Masquelet技术已成为治疗大段骨缺损的有效方法，并取得了令人鼓舞的成果。有文献报道诱导膜在组织形态学上与滑膜组织相似，厚为0.5～2.0 mm，其内层由滑液样的上皮细胞构成，外层由成纤维细胞、肌成纤维细胞及胶原构成，诱导膜中含有丰富的血管，不具有渗透性，可以防止周围软组织长入骨缺损，同时又避免了植入骨的吸收，为骨的重建提供了有利的成骨微环境。Pelissier等以兔为模型，研究诱导膜的生物性能，发现其可以分泌多种生长因子，如骨形态发生蛋白-2、血管内皮生长因子、转化生长因子-β1及成骨细胞的前体细胞，且第4周时诱导膜分泌骨形态发生蛋白-2的含量达到最高值。随后，Klaue等以山羊为模型，发现单独诱导膜或植骨均无法修复大段骨缺损，只有诱导膜与自体骨相结合才具备修复大段骨缺损的能力。Henrich等以大鼠为模型，分别在置入PMMA后2、4、6周取出不同部位诱导形成的膜结构进行组织形态学和免疫组织化学分析。首先，不同部位形成的诱导膜大体形态、血管分布及大体厚度相类似，但与骨膜显著不同，尤其是在第6周时骨膜的平均厚度约为46.5 μm，而诱导膜则为915 μm。其次，骨膜的结构比较规整，外纤维层和内细胞层通过Sharpey纤维紧密结合在一起，而诱导膜中的细胞、血管组织及纤维组织依位置不同差别较大，诱导膜中远离PMMA的胶原中含有大量拉长与骨水泥相平行排列的成纤维细胞样细胞，靠近PMMA的多为小而圆形细胞。第2周时，骨缺损处形成的自体膜和骨膜中均含有骨髓基质干细胞，而其他部位形成的膜中未发现骨髓基质干细胞。最后，诱导膜的成骨和成血管活性在第2～4周时达到峰值，随着时间的推移，逐渐降低，推测PMMA置入后2～4周植骨可以更快、更好地促进骨愈合。Aho等通过临床研究进一步发现诱导膜具有明显提高成骨的能力，但是这种能力随着时间的推移而逐渐下降，建议骨水泥植入后1个月内是植骨的最佳时机。

一、Masquelet技术治疗创伤后骨缺损

Masquelet等最早于1986年提出应用诱导膜技术治疗35例创伤后长骨干骨缺损患者，骨缺损长度为4～25 cm，首次手术用PMMA填充骨缺损，诱导成膜后再行大量颗粒状自体松质骨填充入诱导膜中，植骨后平均4个月影像学检查显示患肢愈合，平均8.5个月(6～17个月)后下肢可完全负重行走。Karger等回顾性分析1988年至2009年期间应用Masquelet技术治疗的84例骨缺损患者资料，其中75例患者为开放性骨折(38例为Gustilo ⅢA型或ⅢB型)，骨缺损长度最长为23 cm，术后90%(76例)的患者获骨性愈合，平均植骨后17.4个月可完全负重行走， 25.3个月后重返工作岗位。Wong等报告应用Masquelet技术治疗9例因开放性骨折或感染性骨不连导致的骨缺损患者，清创后骨缺损长度为2～8 cm，将含抗生素的PMMA填充骨缺损，平均43.5 d(30～57 d)后行自体髂骨移植和钢板固定，植骨后平均6个月X线片示获骨性愈合。

二、Masquelet技术治疗先天性假关节

Masquelet技术不仅对创伤后骨缺损的治疗可取得较好疗效，同时对青少年先天性假关节的治疗也同样取得满意效果。Gouron等报告1例先天性右胫骨假关节患儿，采用Masquelet技术结合克氏针固定进行治疗，以PMMA诱导成膜，45 d后行膜内松质-皮质骨植骨，2.5年后患肢得到完全重建，恢复正常活动且未见下肢短缩。Pannier等报告2003年至2008年期间采用Masquelet技术结合胫骨髓内钉治疗平均年龄为23个月(10～30个月)的5例先天性胫骨假关节患者，以PMMA诱导成膜2个月后行膜内松质骨或松质-皮质骨植骨，平均随访5.8年(2.4～8.1年)，双下肢短缩平均为2.4 cm(0.5～4.0 cm)，均获得骨性愈合。

三、Masquelet技术治疗肿瘤切除后骨缺损

儿童恶性骨肿瘤的发生率为0.001 5‰～0.003‰/年，占儿童恶性肿瘤的9%，而采用手术进行大范围切除后的生存率为60%～92%，保肢治疗的生存率为85%。肿瘤彻底切除后进行骨重建的方法包括带血管游离腓骨移植、节段性骨移植、肿瘤假体置换、自体骨体外辐射后再植入及Ilizarov牵张成骨技术等，但这些方法在重建骨干缺损的同时存在较高的并发症。而Masquelet技术对此种类型骨缺损却有着独特的治疗效果。Biau等报告采用Masquelet技术结合锁定髓内钉成功治愈1例12岁男性患儿右股骨尤文氏肉瘤切除后长为16.4 cm的骨缺损，植骨后6周即可部分负重，4个月后可完全负重，随访3年患肢较对侧肢体短缩1 cm，未见其他并发症。Villemagne等回顾性分析2000年至2006年期间应用诱导膜技术治疗的12例平均年龄为9岁(3.0～15.5岁)的长骨恶性肿瘤患儿，切除肿瘤后骨缺损长度平均为140 mm(80～240 mm)。所有患儿术前与术后均接受辅助放疗和化疗，术后平均11.5个月(4～21个月)获骨性愈合。Chotel等于2008年至2011年期间对8例骨恶性肿瘤患儿行彻底肿瘤切除，骨缺损长度平均为15 cm(10～22 cm)，PMMA诱导成膜后行松质-皮质骨移植，植骨后平均4.8个月(1.5～10.0个月)获骨性愈合，国际骨肿瘤协会评分平均为25.2分(20～30分)。Amouyel等报告应用Masquelet技术成功治疗1例16岁男性患儿巨大动脉瘤样骨囊肿，切除囊肿后形成长约16 cm的肱骨缺损。该患儿经过多次注射和刮除治疗后均复发，PMMA诱导成膜后自体髂骨结合股骨头皮质骨移植，髓内钉固定患肢。术后9个月患肢可以正常活动，12个月取出内固定物后X线片示骨性愈合良好，未复发。

四、Masquelet技术治疗感染性骨不连

Ahmad等报告1例35岁男性因外伤导致左前臂尺桡骨双骨折，经切开复位内固定术后桡侧伤口感染流脓，后口服抗生素治疗无效，术后2个月内固定失效。随后手术取出内固定物并彻底清创，形成长约5 cm的骨缺损。应用Masquelet技术将抗生素-骨水泥连接桡骨断端，并用JESS外固定支架固定，4周后去除外固定支架，7周后取出骨水泥行髂骨植骨并用锁定钢板固定患肢，5个月后愈合，患肢恢复良好，无活动受限。

五、Masquelet技术治疗开放性骨折及其他骨缺损

Largey等报告1例24岁男性患者右足第1跖骨基底部骨折伴内侧楔状骨90%骨缺损，同时伴有右足部大面积软组织缺损(Gustilo ⅡB型)。经Masquelet技术结合克氏针固定，并用带隐静脉的皮瓣修复软组织，60 d后行颗粒状皮质-松质骨植骨修复内侧楔状骨缺损，术后12个月随访可完全负重，功能恢复良好。急性骨与软组织的缺损常因损伤面积较大而血供较差，可采用带血管骨移植或牵张成骨技术修复，但其并发症发生率为24%～28.6%。Ronga等报告1例53岁男性因交通伤导致左胫腓骨开放性骨折(Gustilo ⅢB型)，受伤后立即进行手术清创，可见长约6 cm的骨缺损，经外固定支架固定骨折断端，含抗生素骨水泥填充骨缺损，并转移对侧股薄肌皮瓣修复软组织，3个月后行松质-皮质骨植骨，植骨后3个月获骨性愈合，可部分负重。Zwetyenga等报告以兔为模型，模拟Masquelet技术修复下颌骨缺损的过程，同时治疗4例平均年龄为62岁(54～69岁)大部下颌骨放射性骨坏死患者， 2例患者发生感染失败，另2例患者获骨性重建。

一、带血管骨移植术

1905年，Huntingdon成功地使用带血管蒂的腓骨移植治疗胫骨大段骨缺损。1972年，McCullough和Fredrickson以狗为模型进行实验研究，用带血管的肋骨转移重建下颌骨缺损获得成功。1975年，Taylor等首次报告应用游离腓骨移植治疗胫骨大段骨缺损。随着显微外科技术的不断进步，带血管骨移植术成功应用于创伤后骨缺损、感染性骨不愈合及恶性肿瘤切除后骨缺损的治疗。该技术具有能促进骨质愈合和生长、重塑骨的力学结构及吸收少等优点，但也存在明显缺陷。除了需要术者具有专业的显微外科血管吻合技术外，血管吻合一旦失败将导致骨坏死，而且手术创伤大、手术时间长及受区应力性骨折和供区疼痛、感染等并发症的发生率较高，临床治疗效果差别较大。最近Hariri等报告发现带血管腓骨移植治疗骨缺损的手术次数平均为2.0次(0～5次)，50%的患者需二次取髂骨植骨，26%的患者需行截骨术纠正骨畸形愈合。而Masquelet技术操作简单，手术时间短、并发症少、骨折愈合快。

二、Ilizarov外固定支架技术

Ilizarov外固定支架技术又称为骨牵引延长技术，是20世纪50年代由前苏联骨科医生Gavril Abramovich Ilizarov首先应用张力-应力法则，即通过持续、稳定、缓慢牵拉作用刺激细胞分裂、组织再生，进而修复肢体缺损。该技术利用环型外固定器具有的加压、延长、去成角、去旋转和横向移位等功能进行骨膜下截骨、外固定器固定截骨断端，截骨后7～10 d每天延长1 mm，通过张力-应力作用刺激自身局部组织细胞的分裂再生潜能，牵引延长骨痂组织，促进骨愈合，减少应力遮挡，从而修复骨缺损，矫正畸形、修复缺损、完成肢体重建，自应用以来成功治愈许多复杂骨缺损患者。但是该技术容易发生针道感染或局部热损伤，还会导致骨折延迟愈合、骨不连、轴线偏移、牵拉应力不均性骨折、关节挛缩或脱位、神经血管损伤及焦虑、抑郁、偏执等心理疾患的发生。如果牵拉的速度过快，还会引起神经麻痹、甚至反射性交感神经萎缩、高血压、骨筋膜间隔综合征等并发症。当外固定支架靠近关节时，容易发生感染，严重时易导致化脓性关节炎。与Ilizarov外固定支架技术相比，Masquelet技术操作简单，骨愈合快，患者容易接受。

如何提高Masquelet技术的骨重建质量，加快骨愈合，减少并发症。Giannoudis等总结Masquelet技术应用的特点后指出：第一阶段：彻底的清创和冲洗是促进愈合和防止感染的关键，为了预防感染，可以用含抗生素的骨水泥填充骨缺损，同时需要对患肢进行稳定固定，必要时行游离皮瓣转移覆盖修复软组织，保证有良好的血供，为后期植骨和骨的重建提供良好基础;第二阶段：切开诱导膜取出PMMA时，避免损伤诱导膜，根据骨缺损的范围确定植骨量，一般行自体松质骨植骨，骨量不足时可以取股骨头的自体骨进行移植或加入同种异体骨，根据经验，同种异体骨的含量不应超过1/3，植骨时还可以加入骨髓穿刺液或骨诱导生长因子促进骨愈合，在无张力条件下闭合创面，再次对患肢进行稳定固定，避免患肢过早负重，否则会引起骨吸收，导致骨不愈合。

Villemagne等回顾性分析了12例儿童应用Masquelet技术结合放化疗治疗恶性肿瘤切除后骨缺损，植骨后分别使用锁定钢板、外固定支架和弹性髓内钉固定，术后出现骨不连、畸形愈合及肢体不等长等并发症。而Accadbled等首次报告应用Masquelet技术辅助化疗治疗3例患儿恶性肿瘤切除后的骨缺损，植骨后均发生大部骨吸收，他们认为治疗的失败可能与局部肿瘤的复发、化疗药物的毒性、术后患肢过早负重、患肢固定不稳定及化疗后不久就植骨有关。

Masquelet技术已成为临床治疗大段骨缺损的有效方法，但是不可避免地也存在一些不足之处，如大量植骨导致供区损伤，住院时间较长，需要二次手术，自体骨来源有限、松质骨皮质化时间较长等。其并发症主要包括：应力性骨折、针道感染及局部热损伤、血肿、神经血管损伤、骨延迟愈合、骨不连、轴线偏移、肢体不等长及骨吸收等。

Masquelet技术的基础研究深度和广度落后于其临床应用，尚有大量问题亟待解决。对于无菌性大段骨缺损及急性创伤后骨缺损患者，能否通过改良Masquelet技术缩短手术时间，将2个阶段合并为1个阶段进行，从而减少患者的并发症和医疗负担。在基础研究方面需要进一步揭示诱导膜的细胞组成、组织学结构、成骨机理及作用机制，同时采用新的植骨替代物来满足骨缺损较大而骨量不足带来的困境，以及用高分子材料、仿生生物膜或者生物骨等替代骨水泥，在修复骨缺损的同时完成骨的重建等均需进一步深入研究。

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