Baveno Ⅵ共识:门静脉高压的危险分层及个体化治疗
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门静脉高压是引起腹水、肝性脑病、静脉曲张出血等严重并发症的血流动力学异常症候群。静脉曲张出血是临床的危急状况，尽管近年来治疗有所进展，但是 6 周病死率仍高达 10%-20%。为探讨相关问题，自 1990 年起每 5 年召开 1 次专家共识会议（Baveno I 至 V）。
最近一次的 Baveno Ⅵ共识会于 2015 年 4 月召开，以「门静脉高压的危险分层和个体化治疗」为主题，内容包括采用侵入性和非侵入性方法筛查和监测食管胃静脉曲张和门静脉高压，病因治疗对肝硬化的作用，失代偿的一级预防，急性静脉曲张出血的处理，预防再出血和其他失代偿事件，肝硬化和非肝硬化的肝脏血管病等。Baveno Ⅵ 共识全文发表于 2015 年欧洲肝脏病学会杂志。
出血关键事件的定义
1. 6 周病死率应作为研究急性静脉曲张出血治疗的主要观察终点。
2. 5d 治疗失败仍以 Baveno Ⅳ/V 标准来判断，但无调整后输血需求指数（ABRI），而是以伴有明确的低血容量休克来取代。Baveno Ⅳ/V 的 5d 治疗失败标准与 6 周病死率相关，应作为次要观察终点在进一步的研究中加以验证。
3. 其他应纳人的观察终点包括需急救治疗的情况 [三腔二囊管压迫止血、再次内镜治疗、经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）、外科手术]，需要输血，人住 ICU 或住院时间。
筛查和监测：侵人性和非侵人性方法
1. 代偿进展期慢性肝病（cACLD）的定义
（1）瞬时弹性成像（TE）能早期识别有发展为有临床意义的门静脉高压（CSPH）危险的慢性肝病患者。
（2）无症状慢性肝病的严重肝纤维化和肝硬化是一个连续的疾病过程，在临床上经常无法区分。推荐 cACLD 这一名称，其能更确切地反映这一疾病。目前，「cACLD」和「代偿期肝硬化」这两个名称都可接受。疑为 cACLD 的患者，应由肝病专家进行确诊、随访和治疗。
2. 可疑 cACLD 的标准
（1）存在慢性肝病病因但无临床症状的患者，TE 测量肝脏硬度可初步怀疑 cACLD。但 TE 经常出现假阳性，因此推荐应在不同日并禁食的条件下对可疑患者进行 2 次测量。
（2）若 TE<10kPa 且无临床表现即可排除 cACLD；若 TE 为 10-15kPa，则提示 cACLD，但仍需证实；若 TE＞15kPa，则强烈提示为 cACLD。
3. 确诊 cACLD 的标准
疑似患者应逐步进行以下侵人性检查来确诊 cACLD。
（1）肝脏活组织检查：可显示严重的肝纤维化或肝硬化。
（2）组织学测量胶原蛋白所占比例（CPA）：可定量提供肝纤维化数值并具有一定的预后价值，推荐用来评估 cACLD。
（3）上消化道内镜：明确静脉曲张情况。
（4）肝静脉压力梯度（HVPG）：＞5 mmHg（1 mmHg = 0.133kPa）提示窦性门静脉高压。
4. cACLD 合并 CSPH 的诊断
（1）HVPG ≥ 10 mmHg 是诊断 CSPH 的金标准；HVPG＜10 mmHg 的患者一般不会出现食管胃静脉曲张，且 5 年新发静脉曲张的风险较低。
（2）肝炎病毒相关的 cACLD 患者，采用非侵人性检查（单独测量 TE 为 20-25kPa，或结合血小板计数和脾脏大小）即可诊断 CSPH；对于其他病因引起的 CSPH，IE 的诊断价值还有待明确；但无论何种病因引起的 CSPH，若影像学检查发现侧支循环，即可诊断为 CSPH。
5. 可暂不行内镜筛查的 cACLD
TE<20kpa>150X109/L 时，较少出现需治疗的静脉曲张，可不必行内镜筛查，但此类患者每年应监测 TE 和血小板计数，若 TE 值增加或血小板计数减低，则应及时行内镜筛查。
6. 需监测食管胃静脉曲张的 cACLD
（1）代偿期无静脉曲张，如有持续肝损伤（经常饮酒、丙型肝炎未达到持续的病毒学应答），应每 2 年行内镜下监测；代偿期无静脉曲张，若去除相关病因，且无其他伴随因素（肥胖）等，应每 3 年行内镜下监测。
（2）代偿期有小的静脉曲张且存在持续性肝损伤，应每年行内镜下监测；代偿期有小的静脉曲张，若去除相关病因，且无其他伴随因素，应每 2 年行内镜下监测。
病因治疗对肝硬化的作用
1. 代偿期肝硬化患者应积极预防各类并发症，同时应区分其是否存在 CSPH。若无 CSPH，则应首先预防其发生；若已存在 CSPH，则应预防其进一步的失代偿。肝硬化病因的治疗可能会降低门静脉压力，延缓门静脉高压并发症的出现。CSPH 主要依靠 HVPG 来诊断，目前尚不能完全被非侵入性检查方法所替代。
2. 对于非胆汁淤积型肝硬化，HVPG 的变化（≥ 10%）在一定程度上可反映其临床结局。
3. 肥胖会导致肝硬化进展，饮食、运动等生活方式的调整有利于改善其预后；无论何种病因的肝硬化患者都应戒酒；他汀类药物在临床应用中有较高价值，但在肝硬化患者中的使用仍需 Ⅲ 期临床试验来评估。
防失代偿
1. 去除病因
去除慢性肝病病因可改善肝脏结构与功能，进而降低门静脉压力。
2. 合并症与营养不良
（1）代偿期肝硬化可出现肥胖、糖尿病、肿瘤、骨质疏松，以及肺、肾、心脏血管病等一系列合并症，一些会进一步加重肝硬化，加速其失代偿；而另一些则是由肝病本身所致。
（2）肝硬化合并营养不良和肌肉减少症时，会影响肝性脑病、腹水、感染等并发症的发生，进而影响患者生存。但这些证据主要来自失代偿期肝硬化患者，代偿期肝硬化患者还需进一步的研究。
3. 无/小静脉曲张的一级预防
（1）目前尚无指征表明 β 受体阻滞剂可预防静脉曲张的形成。
（2）对于无出血和增大风险的小静脉曲张，使用非选择性 β 受体阻滞剂（NSBB）预防其首次出血的长期益处目前并未得到证实。
（3）有较大出血风险（红色征阳性或 Child-Pugh C 级）的小静脉曲张，推荐使用 NSBB 以预防首次出血。
4. 中-大静脉曲张出血的一级预防
推荐使用 NSBB 或内镜套扎来预防中-大静脉曲张的首次出血。治疗方案的选择应基于当地的医疗资源，患者的意愿和特征，以及各向的禁忌证和不良反应。
5. 卡维地洛的使用
传统的 NSBB（普萘洛尔、纳多洛尔）和卡维地洛都是有效治疗门静脉高压的一线药物。目前认为其降低门静脉压力的效果优于传统的 NSBB，但其疗效仍有待更深入的研究。
6. 胃静脉曲张的一级预防
尽管有一项单中心的研究表明，在大静脉曲张（胃底静脉曲张>10 mm）的食管胃静脉曲张（GOV）2 或孤立的胃静脉曲张（IGV）1 患者中，组织黏合剂注射治疗较 NSBB 预防静脉曲张首次出血更有效，但在正式推荐之前仍需进一步研究。
7. HVPG 测定的作用
（1）无论是否具备测量 HVPG 的条件，一旦满足上述用药指征，就应尽快使用 NSBB；HVPG 能反映预后，可作为替代性的观察终点。
（2）测量 HVPG 也可额外反映患者对 NSBB 治疗的应答，NSBB 预防静脉曲张首次出血有效的标准是 HVPG 从基线下降至少 10%，或 ≤ 12 mmHg。
（3）在研究新疗法的临床试验中鼓励测量 HVPG，但若门静脉高压相关的研究终点有明确定义，则测量 HVPG 并非必需。
8. 终末期肝病的 NSBB 应用
使用 NSBB 的安全性在晚期肝病（如顽固性腹水或自发性细菌性腹膜炎）患者中受到质疑，因其不良反应可能会随着肝硬化的进展而相继出现，故需监测。特别是顽固性腹水的患者，使用 NSBB 过程中若出现低血压或肾功能损伤，则应减量或停药。若必须停用时，则需行内镜套扎治疗。
急性静脉曲张出血的治疗
1. 血容量复苏（同 Baveno V 共识）
2. 预防性使用抗生素
上消化道出血的肝硬化患者应从入院开始进行抗感染治疗。Child-Pugh A 级患者细菌感染的风险和病死率均较低，需更多的前瞻性研究来评估是否需要预防性使用抗生素。选择抗生素时，需考虑患者的风险特征和抗菌药物的敏感性。在喹诺酮类耐药菌感染发病率高的医院里和既往使用过喹诺酮类药物预防性治疗的晚期肝硬化患者，应考虑静脉注射头孢曲松钠 1 g/24 h。
3. 肝性脑病的预防
近期研究表明，乳果糖和利福昔明都可预防肝硬化上消化道出血患者的肝性脑病，但仍需进一步评估其风险/获益比。指南推荐发作性肝性脑病使用乳果糖（每 12 h 输 25 mL 至排 2-3 次软便，并可按需调整剂量以维持每天排 2-3 次软便）。
4. 预后评估（同 Baveno V 共识）
Child-Pugh C 级、更新版的终末型肝病模型（model for end stage liver disease，MELD）评分、控制出血失败可预测 6 周病死率。
5. 药物治疗
（1）疑为静脉曲张出血，应在内镜检查前尽快使用血管活性药物（血管加压素、生长抑素、奥曲肽），并联合内镜治疗连续使用 5d。
（2）特利加压素会引起低钠血症，尤其是在肝功能较好的患者，因此使用时需监测血钠水平。
6. 内镜治疗
（1）完成血容量复苏，上消化道出血后的 12 h 内行胃十二指肠镜检查；若患者无禁忌证（心电图显示 QT 间期延长）的情况下，应在内镜检查前 30-120 min 静脉给予 250 mg 红霉素。
（2）急性静脉曲张出血患者应送往 ICU 或其他监护室。
（3）有意识障碍的上消化道出血患者行内镜治疗时应注意保护呼吸道。
（4）推荐内镜套扎治疗急性食管静脉曲张出血。
（5）推荐内镜注射组织黏合剂（如 N-丁基-氰基丙烯酸酯）治疗 IGV 和延伸到贲门部的 GOV2 急性出血。
（6）预防胃静脉曲张再出血，可选择 2-4 周后再次行组织胶注射治疗、NSBB 治疗，两者联合或 TIPS 治疗。
（7）内镜套扎或组织黏合剂注射治疗都可用于 GOV1 出血。
7. 早期 TIPS
对于食管静脉曲张和 IGVK1，IGV2 上消化道出血的患者，在初次药物联合内镜治疗后，若存在治疗失败的高危因素（Child-Pugh C 级<14 分，或 Child-Pugh B 级有活动性出血），应在 72 h 内（理想为 ≤ 24 h）早期行覆膜支架 TIPS 治疗。
8. 球囊压迫
由于球囊压迫存在较多严重的不良反应，因此只应用于顽固性的食管静脉曲张出血，仅作为临时性的过渡（最好在 24 h 内，重症监护和插管条件下），直至开始决定性的治疗。
9. 自膨式的金属支架
已有证据表明，自膨式的食管金属覆膜支架治疗顽固性食管静脉曲张出血较球囊压迫更为安全、有效。
10. 治疗失败的处理
对于尽管已行内镜联合药物治疗但是仍持续性出血的患者，覆膜支架 TIPS 或许更佳。在最初 5d 内再出血的患者可再次尝试内镜治疗，如果再出血非常严重，TIPS 或许更佳。
预防再出血和其他失代偿事件
1. 预防静脉曲张再出血
（1）推荐 NSBB 联合内镜套扎作为静脉曲张出血患者的一线治疗。除非存在 NSBB 的禁忌证或患者无法耐受，否则内镜套扎不应单独使用。对于无法或不愿行内镜套扎的患者，NSBB 可单独使用。
（2）—线治疗失败后，可选择行覆膜支架 TIPS 治疗。
（3）卡维地洛治疗尚未与现有的标准治疗进行比较，因此不推荐将其用于预防静脉曲张的再出血。
2. 顽固性腹水的二级预防
对于顽固性腹水的患者，在密切监测其血压、血钠、血肌酐的条件下，应谨慎使用 NSBB，此类患者若出现以下任一情况 [收缩压<90 mmHg，低血钠（<130mEq/L）、急性肾损伤]，且排除其他药物如非甾体抗炎药、利尿剂等作用后，应该减量 NSBB 或停药，而停用 NSBB 后的临床结局目前尚不清楚。
若上述状况的出现存在明确诱因（自发性细菌性腹膜炎、出血等），当诱因被去除，这些异常指标恢复至基线水平后，则可考虑重新使用 NSBB，且重新使用时应从最小剂量开始。若患者仍无法耐受 NSBB，且符合 TIPS 治疗标准，则应考虑 TIPS 植入覆膜支架。
3. 门静脉高压性胃病的二级预防
由于治疗方法的不同，所以应区分门静脉高压性胃病和胃窦毛细血管扩张症。目前 NSBB 是预防门静脉高压性胃病反复出血的一线治疗方法，NSBB 和（或）内镜治疗失败且需输血维持的患者，可考虑行 TIPS。
肝硬化和非肝硬化门静脉高压肝脏血管病
1. 原发性门静脉和肝静脉血栓形成的病因学筛查
推荐协同血液病专家对患者行先天性和获得性的促凝因素检测，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、自身免疫性疾病等。
所有成年患者均应筛查骨髓增生性肿瘤（MPN），首先通过外周血检测 V617FJAK2 基因突变；当未检出 V617FJAK2 时，可进一步检测体细胞钙网蛋白，可能会发现 JAK2 阴性的 MPN。无论外周血细胞计数情况，都应对所有 MPN 生物标志物阴性的患者行骨髓活组织检查。即使是对存在任何一种生物标志物阳性的患者行骨髓活组织检查，也有利于其进一步的亚组分型。
2. 肝脏血管病中抗凝与抗血小板药物的应用
低分子肝素和维生素 K 拮抗剂被广泛接受并用于原发性的门静脉和肝静脉血栓治疗，但由于缺乏相应数据，尚无法对直接口服抗凝药和抗血小板药进行具体推荐。
3. 抗凝治疗和肝硬化门静脉血栓
（1）肝移植候选患者应每半年筛查 1 次门静脉血栓。若此类患者发生门静脉主干血栓或进展性血栓，应考虑抗凝治疗；若发生血栓，但非主干或进展性，且并未予抗凝治疗的肝移植候选患者，推荐每 3 个月行 1 次影像学检查，当发现血栓有进展时则推荐抗凝治疗。抗凝治疗的目的主要是为肝移植做准备，减少肝移植后血栓的再发率和病死率，且抗凝药应一直使用至肝移植手术时。
（2）对于非肝移植候选患者，目前尚无法提供相关抗凝治疗的意见。但在一些特殊情况（血栓延伸至肠系膜静脉，或患者存在易栓倾向等）可考虑抗凝治疗。
（3）若患者血小板计数<50X109/L，会增加门静脉血栓和出血并发症的风险，需谨慎对待抗凝。
（4）目前仍需要进一步的随机对照研究来评估抗凝治疗对肝硬化门静脉血栓患者的风险/获益比。在肝硬化门静脉血栓患者中，低分子肝素和维生素 K 拮抗剂的疗效相同，但相关证据不足。目前急需改善检测肝硬化患者抗凝效果的方法，测定凝血酶的生成或许是一种选择。
（5）肝癌患者若出现门静脉血栓并不意味着血管被恶性侵犯，但建议做进一步的影像学检查。
4. 布加综合征（BCS）/肝静脉流出道阻塞（HVOTO）
（1）定义：HVOTO 即 BCS，是肝静脉流出道受阻的结果。其阻塞范围可从肝小静脉至下腔静脉末端汇人心脏处。BCS 因病因和发病机制的不同而存在异质性表现，可继发于恶性肿瘤、脓肿和囊肿压迫或其他侵袭因素，除此之外，则认为是原发性 BCS。
（2）诊断：
BCS 的诊断基于肝静脉或下腔静脉内发现阻塞物，或肝静脉出现侧支循环。影像学检查若发现肝静脉流出道受阻，则无需活组织检查，即可诊断为 BCS；而肝脏活组织检查是诊断肝小静脉阻塞所致 BCS 的唯一方法。
BCS 患者中的肝脏结节较常见且多为良性，但也可演变为肝癌，故应定期行影像学检查和甲胎蛋白筛查，并转至有治疗 BCS 经验的中心。
（3）治疗：
可用阶梯式治疗策略，如抗凝、血管成形术/溶栓、TIPS、肝移植。
推荐对所有患者进行长期抗凝治疗，但对于无危险因素的患者，长期抗凝疗效尚不明确。对于能经血管成形术或支架治疗的患者，则应积极采取此治疗措施。当不宜行血管成形术或支架植人术且药物治疗无效时，则应尝试 TIPS。BCS-TIPS 预后指数评分能预测 TIPS 治疗 BCS 患者的结局，若这一指数 ≥ 7 则提示预后较差，应考虑肝移植。
BCS 患者应首先考虑治疗门静脉高压，因门静脉高压是导致其出血的主要危险因素，而过度抗凝则是导致其出血的次要原因。目前主要依据肝硬化门静脉高压指南对 BCS 门静脉高压的并发症进行治疗。若已采取适当的再出血预防措施，既往门静脉高压出血并不能成为其抗凝治疗的禁忌证。
5. 肝外门静脉血管阻塞（EHPVO）
（1）定义：
EHPVO 是指肝脏以外门静脉的阻塞，伴或不伴有肝内或其他节段的内脏静脉阻塞，独立的脾静脉或肠系膜上静脉血栓不属于 EHPVO。EHPVO 的临床特点包括急性血栓表现，或慢性血栓表现（门静脉阻塞引起的门静脉高压及门静脉海绵样变性等）。
EHPVO 指原发性阻塞，与继发于肝硬化门静脉高压、非肝硬化门静脉高压、恶性肿瘤等的门静脉阻塞不同，应注意区分。
（2）诊断：
EHPVO 可通过多普勒超声、CT 或 MRI 血管造影发现门静脉内堵塞物或存在门静脉海绵样变性进行诊断。应首选多普勒超声，若需明确血栓延伸范围和寻找潜在的局部因素时，可行 CT 或 MRI 血管造影。
成年患者 EHPVO 通常与一个或多个易栓因素相关，应积极探查这些危险因素。
若影像学检查发现肝脏形态或肝功能检查持续异常，推荐进一步行肝脏活组织检查并测量 HVPG，以排除肝硬化和特发性非肝硬化门静脉高压所致的继发性门静脉血栓；TE 的检测也有助于排除肝硬化。
（3）急性 EHPVO 的抗凝治疗：
急性 EHPVO 几乎不会自行好转，因此应立即使用低分子肝素，继而口服抗凝药；早期行抗凝治疗的患者大多临床结局良好，在多数患者中即使没有达到门静脉完全再通，也不再需要进一步的局部溶栓治疗。口服抗凝药物应至少持续半年，若患者存在某些持续性易栓状态，则推荐长期抗凝。
急性 EHPVO 患者出现全身炎性反应综合征或感染时应给予抗生素治疗。若出现持续性腹痛、血便、酸中毒时，提示肠梗阻和器官衰竭，需考虑溶栓再通或外科手术。
（4）慢性 EHPVO 的抗凝治疗：若慢性 EHPVO 无潜在的促凝状态，则少有证据支持其抗凝治疗；若存在某些促凝状态，反复发生血栓或肠梗死，则推荐长期抗凝治疗。抗凝治疗应在充分预防门静脉高压出血治疗后开始。
（5）EHPVO 门静脉高压的治疗：
所有未达到血栓再通的 EHPVO 患者，应在急性血栓发作后 6 个月内筛查食管胃静脉曲张。若未发现静脉曲张，则应在第 12 个月及第 2 年行胃镜复查。
应采用 NSBB 还是内镜治疗进行一级预防，目前尚无充分证据，可依据肝硬化门静脉高压指南；内镜治疗控制 EHPVO 急性静脉曲张出血有效，已有证据表明在预防其再出血方面 NSBB 和内镜治疗疗效相同。
推荐所有儿童的 EHPVO 门静脉高压进行肠系膜静脉-门静脉左支分流（Meso-Rex）手术，并转至相应的中心。
6. 特发性门静脉高压/非肝硬化门静脉纤维化/特发性非肝硬化门静脉高压（IPH/NCPF/INCPH）
IPH/NCPF/INCPH 实质是同一种临床疾病，包括组织学诊断的阻塞性门静脉血管病。
（1）诊断：
排除肝硬化和其他非肝硬化所致门静脉高压。
肝脏活组织检查在诊断 IPH/NCPF/INCPH 时是必需的，推荐行 HVPG 测量。
应筛查免疫及血栓类疾病。
（2）治疗：目前尚无充分证据证明应使用何种方法来预防 IPH/NCPF/INCPH 的门静脉高压，因此推荐按照肝硬化指南进行处理。IPH/NCPF/INCPH 患者应积极筛查门静脉血栓，但目前尚无证据提示最好的筛查方式及间隔时间，建议至少每半年进行 1 次多普勒超声检查。对出现门静脉血栓的患者应积极给予抗凝治疗。
本文作者：任书瑶 张博静 韩国宏
文章摘自：中华消化杂志 2015 年 8 月第 35 卷第 8 期