诺华和拜耳都在争抢,眼底病药物到底有多牛?

分享人|高特佳投资经理 陈博凡

眼部疾病的药物研发是全球新药研发领域的“高大上”领域，具有难度大、门槛高的特点。

关键概念：眼底，指眼球内后部的组织，即眼球壁内层——包括视网膜（视盘、。视盘呈凸起状，而黄斑为凹陷状，二者“相距3mm而居“。视盘为橙红色圆盘状，主要由视杆细胞组成，具有感弱光（暗视觉）和无色视觉功能；黄斑含有丰富的叶黄素，中心凹陷区只有视锥细胞，具有感强光（明视觉）和色觉功能，是视力最敏锐区域。

 一、暂时还缺乏生机的领域

相较于心血管、中枢神经、肿瘤、内分泌、感染等热点大病研发领域，眼科疾病的新药研究目前仅位于第二阵营之列，但眼科的器械和外科治疗非常火爆，眼科连锁医院的领头羊爱尔眼科已经上市，小到日抛隐形眼镜大到人工晶状体，产品线十分丰富。但是其药物研发却罕有亮点，主要有以下四个方面的原因：

1.疾病病因未明：眼部疾病主要有外部感染、眼内容物病变和眼球壁病变。外部感染如角膜炎、沙眼等，一般通过抗感染药物治疗。眼内容物疾病主要有近视、白内障和青光眼，主要通过手术治疗，青光眼目前没有有效治疗手段。而眼球壁核心的眼部血管和视神经病变，许多关键疑难疾病的病因探寻刚刚起步，临床治疗手段严重匮乏。还有部分眼部疾病由其他疾病诱发，例如糖尿病性视网膜病变（Diabetic Retinitis, DR）已经与白内障和青光眼并列为三大致盲病。许多眼部疾病的病因不明，只能对症治疗，难以根治。

2. 治疗方案难度高：眼睛隶属于神经系统，体积小，敏感而脆弱。药物难以准确到达眼部（主要是眼底核心部位），在有效剂量和安全剂量之间难以平衡。

3.疾病发现难：有许多眼部疾病伴随年龄发生，许多人将视力下降归结为衰老。尤其是在我国，对眼部健康关注度极为不足。最终重视时病程进入中后期，为治疗和研究带来困难。还有许多疾病，是遗传性眼病，在医学发展水平不足的时候极难诊治。例如眼科领域著名的Leber先天性黑蒙病（LCA）和Leber遗传学神经病变（LHON）。前者出生时或出生后一年内双眼锥杆细胞功能完全丧失，导致婴幼儿先天性盲，属常染色体隐性遗传性疾病。后者则在青少年期开始发病，在短期内快速致盲，由线粒体DNA的位点突变诱发。两个疾病均为遗传学疾病，具有强烈的家族聚集特点和后代延续性。在基因诊断技术出现前，只能凭借经验判断，但因缺乏有效治疗手段，让诊断基本失去意义。

4.缺乏研究动力：眼部疾病用药通常较为昂贵，门槛较高，但其对生命的直接威胁不如其他致命性疾病，例如癌症、部分感染性疾病、心脑血管疾病等那么凶猛。病患人数也较常见重大疾病少很多，一般药厂缺乏开发有效治疗方案的商业驱动力。而外科成熟方法能治疗的一部分疾病，难有重大突破，例如感染、近视等，也造成了临床治疗“安于现状”的局面。

二、21世纪的眼底疾病新药研究逐渐开花结果

眼部疾病的天王山，在于眼底的血管疾病和视神经疾病。眼底的隐藏部位深，血管细小，血流量低，传统治疗手段几乎无效。在过去，如果眼底发生病变，基本就跟致盲划上等号了。近十几年来，新上市的药物有，诺华研发的光敏药物维替泊芬（商品名“维速达尔”，2000年FDA批准）带来点的光动力疗法和德国视都灵公司的七叶洋地黄双苷滴眼液（商品名“施图伦”）。不过，在单抗治疗领域有更多精彩消息传来，一个好消息和一个坏消息。

好消息：21世纪是生命科学的世纪。基因组学、蛋白组学以及与病毒相关的科学技术突飞猛进。伴随着基因科学的发展，许多遗传性疾病，包括眼科遗传病的诊断能够快速而精准进行。

蛋白质相关科学，尤其是免疫学的高速发展，不仅为肿瘤、自身免疫病的治疗带来了一个又一个“重磅炸弹”，也为眼底疾病的治疗带来全新的手段。

我们经常被一代神药“修美乐”的逆天市场表现所震惊，痴迷于各种单抗在多个肿瘤上的惊人发挥，却忽视了单抗药物在眼科领域的悄然崛起。

2015全球畅销药Top 25（资料来源：“医药魔方”）

2015全球前25畅销药中有“两个半”是眼科领域，一个是排名第18的拜耳与再生元共同开发的阿柏西普。另一个是排名22，由诺华与罗氏一起开发的雷珠单抗“诺适得”（也叫兰尼单抗，2006年欧盟首批上市）。二者都是治疗湿性老年性黄斑变性（wAMD）和视网膜静脉阻塞（RVO）的药物，其作用机理都是抗VEGF（血管内皮生长因子） 。还有一个“眼科”重磅药物是排名第七的Avastin（贝伐珠单抗，商品名“安维汀”），这个药物被“广泛”应用于衰退性眼障碍疾病的治疗，比如wAMD。不过目前全球都未批准Avastin用于治疗wAMD，只能偷着用—— 因为其价格远低于雷珠单抗和阿柏西普，但是也带来了很严重的问题。眼部注射用药的杂质品控要求远高于普通注射剂，工艺要求极高，保存条件苛刻。将安维汀分装注射，很容易在操作过程中发生药物变质，也很可能带入环境杂质，导致眼部炎症和其他疾病，严重者可能致盲。

拜耳公司的阿柏西普目前尚未在内地上市，但在欧盟已收获4个适应症，除前面提到的wAMD和RVO，还有糖尿病性黄斑水肿（DME）和DME患者的糖尿病性视网膜病变（DR）。该药还获批用于转移性结直肠癌，一举成为拜耳的杀手锏，是目前眼底病领域王牌用药。

新的治疗手段：单抗药物的诞生，也催生了新的治疗方案和临床变化。单抗药物使用量极少，远低于小分子化药。而眼部作为一个极小的器官，其用药量更是微乎其微。自从眼病单抗产品诞生以后，临床老方法也发了新芽：玻璃体腔内注射法——直接用针将药物注射入眼睛的玻璃体中，直达患处。药物不参与体循环，几乎没有损失，再结合单抗的靶向结合，算得上精确制导武器。

同时这些药物和治疗方法，也让眼底病专家能够“焕发光彩”。过去眼底病医生面临一个很大的困惑是：断出重大眼底病之后，他们能给病人的唯一答复是：无解。于是病人带病离去，等待残酷的疾病慢慢侵蚀健康。现在有了全新的药物，医生从此多了一件对抗病魔的利器。

费拉拉（Napoleone Ferrara）教授

需要指出的是，这三个牛气冲天药物的问世与Genetech公司的科学家费拉拉（Napoleone Ferrara）教授密切相关。因为正是费拉拉发现了VEGF的存在并开发了针对湿性黄斑点退化的有效的抗VEGF疗法，为此他还获得了2010年拉斯克-临床医学奖奖。

坏消息：根据Ophthotech的测算，全球仅wAMD 治疗市场规模可达60亿美元，其中六成来自于价格低廉、超适应症使用的安维汀。在单抗治疗领域，虽然有这“两个半”表现卓越的药物为人民群众造福，但有且只有这几个重磅药物。拜耳、罗氏和诺华三家斗地主，瓜分了这一诱人的大蛋糕。

可喜的是中国企业又一次站了出来：康弘药业的康柏西普（Conbercept）2013年获得CFDA批准，成为唯一国产wAMD药物，更是中国首个获得WHO国际通用名的生物药，同时拥有中国和PCT专利，也是中国企业生产的第十个单抗类药物。商品名为“朗沐”的康柏西普眼用注射液已经在2014年3月上市，当年列入四川省医保。朗沐临床费用仅为诺适得的1/3，具备极强竞争力。朗沐2014年上市当年销售额达到了7415万，2015年攀升至2.5亿，2016年已销售2.24亿，今年下半年极有可能进入新的全国医保目录。2015年，康弘药业还为朗沐申请了新的适应症：病理性近视继发脉络膜新生血管(PM-CNV)，预计不久将获批。康弘药业在2014年还获得了前面提到的“施图伦”在中国（含港澳）的产权，康弘药业在眼科领域已经下了重注。

三、眼科医药领域的并购和发展

眼科领域具有较高的技术性，传统观念中认为其是外科，主要是靠手术治疗，因此诞生了很多高精尖的器械企业，产品成熟，寡头林立。但医药行业整体并购风起云涌，并不低调。

过去几年间，强生、诺华、雅培和艾尔建这样的医药巨头挥舞着钞票，买下了一个又一个细分领域的龙头企业。

表注1：爱尔康公司曾是世界最大、盈利性最佳的眼科保健公司，诺华从雀巢集团收购了爱尔康77%股权。

表注2：并购案发生时，美国眼力健（AMO）公司是全球第三大隐形眼镜及其护理产品制造商，第二大白内障超声乳化手术设备制造商。2007年曾全资收购世界第一大准分子激光设备制造商美国威视（VISX）公司，2008年又“拿下”全球第一台飞秒激光设备生产厂商Intralase公司，成为全球最大的角膜屈光手术设备生产厂商。

表注3：2012年的临床试验显示，Fovista—— 抗PDGF（血小板衍生生长因子）适配体在治疗wAMD上优于雷珠单抗。通过交易诺华获得了该药在美国以外地区的独家销售权利。

表注4：Allergan支付6000万美元预付款以及数额未披露的里程碑式奖金用于Retro Sense开展色素性视网膜炎（RP）的基因疗法临床研究。

表注5：强生将包含雅培公司旗下的白内障手术、激光矫视手术以及消费者视力保健等3个业务部门的眼科产品全现金收购。“强生眼科保健部门负责人Ashley McEvoy表示，眼科市场是目前医疗市场中涵盖人群最广、增长速度最快、但却最缺医少药的市场之一。”（引自生物谷Bioon.com的相关报道）

通过上述并购交易，医药巨头对眼科领域的垂涎可见一斑，诺华还通过近几年的惊人收购一跃成为眼科治疗领域第一强者。随着新技术和新方案的出现，眼科药物开发的“大冒险”之旅将会像肿瘤药物研发走过的历程类似，呈现“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”的景象。

四、新兴疗法的崛起

位于美国费城的Spark Therapeutics公司是眼科，乃至医药创新领域的明星企业。他们在近几年书写下了一个又一个里程碑事件：

①   2008年，人体I/II期临床试验的科研论文发表在国际最顶尖杂志《新英格兰医学》；2009年该成果被Science杂志评选为全球十大科技进步之一。

②     2014年9月，Spark成功在纳斯达克上市，股票代码$ONCE。IPO时原拟定募资8600万美金，实际上已经募资1.61亿募资，超出预期的2倍。2016年10月股价在51美元左右，市值超过10亿美金。 

③   2014年，FierceBiotech评选Spark公司为当年15家最热门的生物技术公司，一同入选的还包括Calico, Cleave, Editas, Juno等明星企业。

④   2014年11月，临床试验药物SPK-RPE65获得FDA用于治疗RPE65基因突变引起的遗传性视网膜疾病（IRD）突破性疗法地位（Breakthrough Therapy Designation）与孤儿药资格。

⑤   2016年，《麻省理工科技评论》：全球最聪明（创造力）的50家公司之列，一同上榜的生物医药公司还有Illumina, RetroSense, Editas Medicine等企业；RetroSense,Editas与Spark公司一样，全都专注于遗传性视神经疾病。

⑥   2016年8月，Spark公布了三期临床结果：在关键性的多中心、随机、对照组3期临床试验中，经治疗后一年，93％（27／29）的患者功能性视力有所改善，并且基因治疗的疗效长达两年之久。同时，该产品被证明安全，没有严重不良事件。

⑦   2016年10月举办的MIT Emtech大会上，Spark公司联合创始人Katherine High表示，他们计划推动该药于2017年上市销售。Spark是第二家向美国FDA提交此类治疗应用申请的公司，但很可能是第一家进入基因治疗市场的公司。

Spark产品用于Leber先天性黑蒙病的治疗，从三期临床令人惊喜的结果来看，该药品获批是大概率事件。如无意外，将成为一个闪耀的里程碑式药物。Spark公司的产品是利用含有RPE65-cDNA的重组腺相关病毒载体（AAV2）进行基因替代治疗。其开创性较单抗类产品更有深度，原因在于可以治本—— 眼神经病变。

眼底疾病最难攻克的领域是血管病变和神经病变，而血管病变导致的结果就是眼部组织，尤其是神经的营养不足，进而萎缩死亡，患者丧失视力，归根结底在于眼神经功能丧失。青光眼的高眼压导致的视神经凹陷性萎缩，最终结果就是致盲。糖尿病和高血压诱发的视网膜病变也是直接损害视网膜及视神经功能。所以，眼部疾病的终极目标是针对视神经用药。目前视神经疾病，也是唯一没有特效药物的眼科阵地，也成为眼部最可怕的致盲性疾病。单抗药物能够在很大程度上缓解稳住病情，但是无法逆转进程。唯有恢复视神经功能，才能真正给病人带来曙光。这也是为什么RetroSense和Editas公司也高度专注于这一方向的原因，它代表了目前眼科药物研发的最高方向。