Ni催化末端炔与磺酰基自由基的分子间碳-磺酰化反应

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炔烃的双官能团化是合成多取代烯烃的重要方法，在合成化学中具有十分重要的意义。烯基砜在药物化学和化学农产品中得到了广泛的应用，该类化合物可以通过炔基砜作为合成前体在铜催化剂的作用下与有机锌试剂、格氏试剂等发生碳金属化过程，随后与其他亲电试剂反应制得。反应中需要使用碱性较强的有机金属试剂，一定程度上限制了底物的适用性。使用含有磺酰基基团的试剂对炔烃进行双官能团化不失为一种合适的方法获取烯基砜。炔烃磺酰化的同时伴随着C-H键、C-O键、C-Se键、C-X（X为卤素）键的形成得到了广泛的研究，但是C-C键的形成仅限于炔烃分子内碳-磺酰化的反应。分子间的反应则需首先通过炔烃的磺酰化卤化反应，随后以Pd催化的偶联反应两步实现（图1A），该过程往往需要借助两种催化体系，有时还需在苛刻的反应条件下进行，由此限制了其在合成上的应用。近年来，复旦大学的吴杰课题组报道了通过三氟甲基自由基途径，实现了末端炔烃的三氟甲基化-磺酰化加成反应（图1B），虽然这一反应具有较高的选择性，但是仅能得到含有全氟烷基的磺酰肼产物，引入其他类型C-C键的反应亟待发展。

最近，来自瑞士苏黎世大学的Cristina Nevado教授课题组报道了Ni催化磺酰基自由基参与的炔烃分子间的碳-磺酰化反应，可以在温和的条件下一步快速构建β,β-二取代的烯基砜产物，与此同时具有良好的底物适用性。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图1. 末端炔烃的分子间碳-磺酰化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者使用3-氟苯乙炔、4-叔丁基苯硼酸与苯磺酰氯为底物进行条件筛选（图2），当反应以NiCl₂(Py)₄作为催化剂，4,4',4''-三叔丁基-2,2':6',2''-三联吡啶（L）为配体，K₃PO₄用作碱，甲苯中80 ℃条件下反应就可以66%的分离收率得到产物1，当催化剂的负载量提高到10 mol %时，收率可提升至83%（图2, entries 1-4）；苯硼酸换为三氟苯硼酸钾盐或者硼酸酯时，产率大大降低甚至得不到目标产物（图2, entries 5-6）；使用Pd、Cu、Fe等催化剂，反应的收率也不超过3%（图2, entries 7-9）。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

得到最优条件之后，他们对底物的普适性进行了研究（图3）。作者首先考察了不同炔基底物的适用情况（图3A），芳香环上含有卤素、甲氧基、羰基、三氟甲磺酸酯、硼酸酯等基团时，反应都可以得到良好到优秀的收率（1-10）；萘、噻吩取代的炔也分别得到89%、77%的收率（11-12）；含有生物活性结构的底物片段也具有良好的兼容性（13-14）。对于苯硼酸底物（图3B），无论是吸电子还是给电子取代基修饰的底物，反应都能得到良好的收率，并且对于含有S、O等杂原子芳基硼酸底物，也能以中等以上的收率得到目标产物（15-24）。对于磺酰氯底物（图3C），甲氧基、卤素等官能团取代的苯磺酰氯、萘磺酰氯、含有S、O杂原子的芳基磺酰氯都具有良好的底物适用性；使用环丙基磺酰氯底物参与反应也可得到75%的收率（25-35）。该反应具有良好的选择性，在所有的例子中，均没有检测到炔基砜类副产物的生成，并且仅在个别例子中得到了<5%的Suzuki偶联产物。

图3.底物普适性的研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，他们对该反应的机理进行了研究。反应体系中加入TEMPO或者通入空气，收率明显下降；使用BHT或者二硝基苯等其他自由基捕获剂，反应收率也受到很大的影响，说明该反应经历了自由基途径进行。反应中使用1-萘磺酰氯作为底物时，乙烯基自由基中间体可以发生自由基环化反应，得到环化产物36（图4）。体系在不加入苯硼酸的情况下反应无法进行；加入苯硼酸后，可以在标准条件下得到三取代的烯烃1，且无法检测到烯基卤代物37；此外，37与苯硼酸在标准条件下无法得到Suzuki偶联产物1。基于以上实验，他们最终提出了可能的反应机理：原位产生的芳基Ni(I)中间体A与磺酰氯反应得到磺酰基自由基B，B与末端炔反应得到烯基自由基D，D可以快速与Ni(II)中间体C反应得到Ni(III)中间体E（Path I），最后还原消除得到产物和Ni(I)。对照试验证实中间体D无法经历Path II途径。