深静脉血栓形成的管理及血栓后综合征的预防

下肢深静脉血栓形成(DVT)的全球年发病率为1.6/1000¹。传统观点认为，下肢静脉血栓来源于小腿部的深静脉，并逐渐向近心方向延伸，其症状取决于受累静脉的部位(表1)²，包括下肢肿胀、疼痛和发红等。此类患者具有发生肺栓塞的危险³。即使接受了最恰当的保守治疗——抗凝治疗和物理加压，仍有四分之一的DVT患者在发病后1年内发生血栓后综合征，并有三分之一在5年内复发DVT⁴。血栓后综合征将大幅降低患者的生活质量⁵。一些更加积极的治疗手段——如使用导管直接溶栓清除早期血栓——与普通抗凝治疗相比，可能改善DVT患者的预后^{4,5,6,7,8,9,10,11,12}。我们根据近年的指南、队列研究、小规模随机对照研究和荟萃分析，为普通读者回顾了DVT的普通治疗和新型、更积极的治疗手段。目前有3项随机对照试验正在研究导管直接溶栓的结局，本文全体作者参与的CAVA研究就是其中之一(实验注册号：NCT00970619)。

哪些人群易患DVT?

静脉的血栓形成需具备三要素：高凝状态、血流淤滞和血管壁完整性破坏。发病的主要原因可能为上述一个或多个因素，取决于患者的潜在危险因素。表1所示为下肢静脉血栓形成的最常见部位²。表2概述了已知的造成DVT的危险因素⁶。

怎样诊断DVT?

DVT患者通常表现为下肢疼痛、肿胀、不同程度的皮肤发红或肌肉痉挛。DVT局限于腘静脉时最常累及小腿。当DVT产生于或向近心方向延伸至髂股静脉区段时，患者常表现为整个下肢肿胀，更严重的疼痛和皮肤发红。患肢的活动也会因其沉重感和疼痛而受到影响。重症患者可能发展为股青肿(图1)。

图1 股青肿：患者左下肢肿胀发炎，外观呈蓝-红色，疼痛严重。见于深静脉血栓形成引起静脉回流完全受阻时，最终可引起下肢坏疽

由于上述DVT的临床表现对临床评分系统不特异，因此我们开展了诊断性检查。

Wells评分用于评估患者发生DVT的危险因素，该方法是一种得到最广泛验证的评分手段(框图1)。Wells评分低于2分的患者发生DVT的危险性低，等于或高于2分的患者近期发生DVT的危险性则较高⁷。D-dimer检测提示有血凝块降解产物出现，其对DVT的敏感性为95.3%，特异性为44.7%。该检测的阴性预测值很高，为97.7%，使之成为排除DVT的有效方法⁸。血液中D-dimer检测阴性和Wells评分小于2分便可排除DVT，无需进行多普勒超声检查⁹。

对于临床表现符合DVT、Wells评分≥2分和(或)D-dimer检测阳性的患者，需要借助影像学确诊。无创性双点式多普勒超声是现阶段诊断DVT的常规影像学方法。与金标准(侵入性静脉造影)相比，此方法在诊断或排除膝关节以上血栓的敏感性为98.7%，特异性为100%，对膝关节以下DVT的敏感性为85.2%，特异性为98.2%¹⁰。计算机断层显像(CT)静脉造影及磁共振静脉造影可用于描绘DVT的准确范围(图2)^11，12。

图2 磁共振静脉造影显示左下肢血栓，自腘静脉延伸至股总静脉；红色箭头所指为血管内血栓的位置

治疗DVT的重要性何在？

肺栓塞的风险

DVT若不治疗，将有50%的患者发生有症状的肺栓塞，在出现最初症状1小时内死亡的危险性为10%。治疗DVT的主要目的是预防肺栓塞、血凝块播散和DVT复发^13,14,15。

血栓后综合征风险

此外，43%～47%的患者在有症状性DVT发病两年之内发生血栓后综合征，亦有研究报道，髂股静脉DVT患者的发生率更高(>60%)^2，16。血栓后综合征由静脉血流持续性阻塞及静脉功能不良引起静脉高压所致，呈慢性进展。近期的一项观察性研究发现，血栓后综合征患者的生活质量严重低于糖尿病、阻塞性肺病和充血性心力衰竭等其他慢性病的患者。患者会出现下肢沉重感、疼痛，可伴有肌肉痉挛、感觉异常和瘙痒。下肢检查可见水肿，伴有静脉曲张和(或)皮肤色素沉着。根据最新制定并得到验证的Villalta分级(图见网站bmj.com)¹⁷可对患者进行分类。一项回顾性研究显示分别有30%、10%和3%的DVT患者发生轻度、中度和中度血栓后综合征，伴有反流的静脉阻塞更显著增加了发病风险¹⁸。以下因素往往预示着患者严重的血栓后综合征将长期存在：1个月内发生更严重的血栓后综合征、DVT范围大(如髂股静脉之于小腿静脉)、体重指数高、既往同侧DVT史、高龄和女性等²。

静脉溃疡的风险

血栓后综合征患者有3%～5%发生静脉溃疡，该病通常疼痛严重，对治疗反应差且易于复发¹⁹。静脉溃疡会极大地降低患者的生活质量，并造成高昂的医疗费用。图3所示为一血栓后综合征患者的静脉溃疡病。

图3 下肢静脉溃疡。活动性溃疡是血栓后综合征最严重的表现形式。溃疡附近可见深红色色素沉着和痛性皮肤增厚(脂性皮肤硬化)

目前DVT的标准治疗是什么？

DVT的标准治疗手段是即刻开始抗凝治疗，应用皮下注射低分子肝素及后续口服抗凝药物。弹力袜加压治疗和早期活动也是保守治疗的一部分²⁰。美国胸科医师学会(ACCP)基于1A级高质量随机对照试验证据制订了指南¹³，该指南建议患者立即开始抗凝治疗，即皮下注射低分子肝素，至少应用5天，同时使用口服抗凝药如华法林，持续至少3个月。口服药物的应用时间取决于DVT的病因及血栓能否被清除。单纯抗凝治疗可将肺栓塞风险降至3.8%，DVT复发风险降至30%，血栓后综合征风险降至82%。

ACCP指南同时推荐立即开始加压治疗，用加压绷带或弹力袜保持压力30～40 mm Hg，至少持续2年。这一建议也是根据高质量随机试验证据提出的。加压治疗并不能降低肺栓塞和DVT复发的风险，但已被验证可将2年内发生血栓后综合征的概率降低约50%。指南还建议及早开始活动，在家开展保守治疗也是安全的^{13，21,22,23}。

尽管标准治疗手段可降低肺栓塞、DVT复发和血栓后综合征的风险，患者发生肺栓塞、DVT复发(5年内30%)和血栓后综合征(2年内43%)的风险仍在升高。抗凝治疗也会增加严重出血性并发症的危险性^24,25,26。这便引发了一些研究来探寻治疗DVT的新手段。

目前是否有治疗髂股静脉DVT的新方法治疗正在研究中？

导管直接溶栓

最近的一项观察性研究发现，治疗中血凝块的溶解程度与髂股静脉DVT的长期预后直接相关²⁷。髂股静脉DVT患者与该节段以下DVT患者相比，血栓复发的风险是后者的两倍²⁸。根据此项研究的结果，专家认为，采取更加积极的清除血栓方法可使髂股静脉DVT患者受益最多。

全身性溶栓的目的是间接溶解血凝块。一项系统评价指出，其应用可使静脉的通畅性轻度增加，但出现临床相关出血并发症的风险很高，故系统性溶栓已不再应用于DVT²⁹。然而，一项针对导管直接溶栓的非随机性前瞻性研究将溶栓药物通过导管直接作用于血栓，发现该方法能够在不造成明显全身影响的情况下安全地溶解血栓，并可同时修复静脉瓣功能，预防血栓后反流(血栓后综合征的另一个危险因素)³⁰。多个非随机研究和两项小型随机对照研究通过比较导管直接溶栓和标准抗凝治疗，发现导管直接溶栓与单纯标准抗凝治疗相比，可降低血栓后综合征的发生率^w1-w9。一项对于已发表研究的系统评价提出，导管直接溶栓作为DVT标准治疗的辅助手段可将血栓后综合征的发生率从78%降至27%，尽管仍有8%接受溶栓治疗的患者出现小面积出血并发症。对于髂股静脉DVT导管介入溶栓治疗的小型回顾性研究指出，健康相关生活质量(HR-QOL)的有效问卷表明，成功进行导管介入溶栓治疗可提高生活质量，但仍需进一步研究^w2,w4。

目前正在进行的有3项大型随机对照试验，目的是研究导管直接溶栓的有效性和安全性(分别为挪威的CaVent^w10、北美的ATTRACT^w11和荷兰的CAVA试验项目)，其主要结局评估指标设定为血栓后综合征的风险，这一结果非常值得期待。如果它们能够有力地指出运用化学和机械方法清除血栓可明显减少血栓后综合征并改善临床预后，这将使髂股静脉DVT的治疗发生革命性变化。

机械与化学溶栓治疗相结合

目前有多种导管直接溶栓装置将机械动力与化学溶栓相结合(图4)，其中有一种装置已被证实可有效治疗外周动脉闭塞^w5、大面积肺栓塞^w12和急性缺血性卒中^w13，^w14。研究者通过两个小组的患者对超声加速导管直接溶栓治疗DVT进行评价，得到了具有可比性的结果^w5，^w6。

图4 药物-机械溶栓装置概述。(A和B)EKOS Endowave外周溶栓系统由多腔灌注导管、同轴超声内核和控制器组成，控制器可同时向血栓内发射高频(2.2 MHz)、低能量(0.45 W)的超声波和溶栓药物。超声加速导管直接溶栓在普通导管直接溶栓的基础上克服了操作时间长和药物浓度高的不足。超声能量在体外实验中已被证明能够通过降解纤维基质和显露纤溶酶原受体位点来增加溶栓药物的摄取、提高穿透血栓的能力。(C)Trellis-8导管直接溶栓装置将球囊控制血栓法与药物-机械溶栓相结合。导管置入后，把近端和远端球囊膨起以将血栓隔离，溶栓药物从导管内注入，从两球囊间的多方孔洞排出。然后取出导丝，在两球囊间置入硬质正弦金属丝，再用电池动力发动机以3000 rpm速度转动金属丝，如此便将机械溶栓与溶栓药物结合起来。(D)Angiojet脉冲功率系统采用高速流体流与流体动力结合的方法击碎血栓，从导管入口灌入生理盐水的同时从出口抽吸，在负压作用下将碎片从导管末端抽出。夹住导管出口时，入口可作为机械性"灌注系统"将预先装入的溶栓药物注入血栓中

由于目前只有低级别证据支持机械与化学溶栓相结合装置的使用^w15，因而需要大样本随机研究对该系统进行评价。荷兰的CAVA项目正在评价EKOS Endowave系统^w16。