【学术荟萃】江洪:自主神经再平衡与室性心律失常

1.1交感神经过度激活促进室性心律失常

　　交感神经系统和副交感神经系统同时支配心脏。支配心脏的交感神经节前纤维位于脊髓第1～5胸段的中间外侧柱，节后神经元位于星状神经节或颈交感神经节内。节后神经元的轴突与来自迷走神经的副交感神经节后纤维一起构成心脏神经丛(Ganglionated plexi，GP),再发出分支进入心脏。交感神经急慢性激活可使神经末梢释放的神经递质增加，继而改变相应的离子通道，诱发早后除极和迟后除极化、缩短心室动作电位和有效不应期（Effective refractory period，ERP）、降低心室颤动（简称室颤）阈值、增加心肌自律性，诱发VA。交感过度激活可能与交感神经分布和功能失衡有关。

　　器质性心脏病大多存在自主神经分布异常，如心肌梗死（简称心梗）后梗死区交感神经损伤，出现失交感神经支配；而梗死周边区交感神经再生，使得该区域出现高神经支配。交感神经支配不均衡可导致释放的神经递质不均衡，从而增加跨室壁复极离散度和心电异质性。与此同时，损伤的心肌导致的电重构和结构重构也可触发VA。此外，交感神经激活还可降低冠状动脉粥样斑块的稳定性和促进冠脉内血栓形成加重心肌缺血，进一步增加VA的易感性。

1.2降低交感神经活性的方式

1.2.1左心交感神经切除术

　　LCSD为切除左侧星状神经下半部（避免Horner综合征的发生）与左胸第1～5交感神经节，是一种节前神经纤维的切除术，一旦施行神经就不能再生。LCSD可在不影响心肌收缩力和心率的前提下，抑制去甲肾上腺素的释放并提高室颤阈值。已有多项大型、多中心临床研究表明LCSD可明显减轻长QT综合征（Long QT syndrome，LQTS）和儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）的心脏事件发生。2013年治疗心律失常综合征管理共识指出：LQTS高危患者（拒绝植入ICD治疗或有禁忌症者、β－受体阻滞剂无效或有禁忌症者），LSCD为Ⅰ类指针；β－受体阻滞剂无效或有禁忌症的CPVT患者，LSCD为Ⅱb类指针。此外，LSCD对器质性心脏病所致的VA也有效。Coleman等回顾了2005～2011年间为控制恶性VA和室颤而进行LSCD的91例患者，结果表明LCSD可显著降低肥厚性心肌病、缺血性心肌病、左心室致密化不全等器质性心脏病的心脏事件发生。

　　近几年兴起的电视胸腔镜手术施行LSCD较传统术式具有缩短住院时间、降低围手术期并发症、减少胸腔引流时间等优点。此外，LCSD与ICD联用可减轻ICD放电次数，提高生活质量。然LSCD具有Horner综合征、气胸、面部不对称性出汗、难治性心律失常等并发症。最近有研究报道双侧去心交感神经与LCSD相比，前者降低交感神经“电风暴”和ICD放电次数的疗效更为明显。但该研究只是小样本，且仅纳入了缺血性心肌病患者，此研究结果还有待进一步证实。

1.2.2 肾交感神经消融术

　　近几年，肾交感神经消融（renal sympathetic denervation，RDN）已发展为一种微创的方法治疗高血压、心力衰竭、心律失常、代谢性疾病等疾病。RDN通过射频消融肾动脉外膜，损伤肾交感神经，以达到去神经支配的目的。尽管Symplicity HTN－3研究未达到预期效果，但RDN可能对心律失常的治疗有积极作用。Ukena等首次报道了RDN治疗2例ICD术后出现药物和射频消融治疗均无效的“电风暴”患者，结果示RDN术后2名患者室速的发生明显减少。此后，多项临床研究均证实RDN可作为交感“电风暴”的辅助治疗。Linz等在缺血再灌注动物模型中发现RDN组与假手术组相比，前者可显著降低室性早搏（160±15/10min VS 422±36/10min和室颤（1/7 VS 6/7）的发生。在最近的一项较大样本的临床研究显示，虽然RDN对患者总生存率无影响，但RDN与射频消融联合治疗比单一射频消融更显著降低VA的发生和ICD放电，且RDN作为难治性VA的辅助治疗具有安全性。以上研究表明RDN可能是治疗VA的新方法，但具体机制尚不明确，可能与降低全身去甲肾上腺素的溢出、维持心电稳定、抑制血管炎症和心室结构重构等有关。

　　RDN也有相应的并发症如肾动脉狭窄、假性动脉瘤、股动脉穿刺部位血肿等。RDN是否可广泛用于临床治疗VA，尚需更多大型、多中心的临床研究。目前正在进行的两项大型临床随机实验（NCT01858194和NCT02071511）可能会为我们提供更有意义的证据。

1.2.3消融Marshall韧带

　　LOM由胚胎期左主静脉及相关结构退化后形成的一束包含脂肪组织、血管、神经束等的心外膜退化结构。LOM可分为三段：近段靠近冠状静脉窦，富含迷走神经；中段位于冠状静脉窦和上肺静脉之间；远段靠近上肺静脉，富含交感神经。有研究表明刺激LOM远段主要诱发VA，刺激LOM近段主要诱发房性心律失常。本课题组前期研究发现消融LOM远段可减弱LSG刺激血压升高及心室ERP缩短的作用，并能减轻注射CsCl联合LSG刺激引起的室性心律失常的产生，因此我们推测LOM远段可能是LSG与心室之间的交感神经通路。消融LOM远段可能成为未来治疗VA的新策略，但尚需更多的基础和临床研究。

2.1增强副交感神经活性抗室性心律失常

　　支配心脏的副交感神经的节前纤维行走于迷走神经干中，于心脏表面换元后发出节后纤维，终止于心外膜GP。大部分副交感神经纤维支配心房、窦房结和房室结，部分发出分支支配心室壁。与交感神经激活不同，副交感神经激活通过释放乙酰胆碱并作用于心肌细胞膜上的毒蕈碱受体（M受体）缩短心房ERP，增加心房的易颤性，但可延长心室动作电位时程和ERP，起到保护心室的作用。不同强度VNS对心房颤动（简称房颤）的发生具有不同的影响（高强度VNS可促进房颤的发生，中强度VNS对房颤无明显影响，而低强度VNS可抑制房颤的发生），而高、中、低强度VNS均可减轻VA的发生。  

　　迷走神经激活抗VA的具体机制目前尚不明确，目前认为心率减慢可能发挥着重要作用。缓慢的心率可降低心室动作电位的回复曲线斜率、心肌缺血时的耗氧量、增高室颤阈值，但这不是唯一的机制。迷走神经不仅可介导M受体调节心率和心室不应期，还可介导神经元型NO合酶，增加NO的释放进而影响心室动作电位回复性质，延长心室电交替，提高室颤阈值，降低VA的发生。有学者认为迷走神经所产生的以上效应依赖于交感神经活性和肾上腺素能活性的异常增高，迷走神经激活可拮抗交感神经和肾上腺素能对心室的作用。另外，迷走神经刺激还可通过抑制缺血时炎症反应，促进损伤心肌细胞的修复；抑制心肌缺血时缝隙连接蛋白43的表达下降，改善心电的稳定性；抑制线粒体转换孔的开放，抗细胞凋亡等机制保护心室。  

2.2增加迷走神经活性方式

2.2.1电刺激迷走神经

　　VNS是80年代发展起来的治疗难治性癫痫和抑郁症，近年来其对心血管疾病的影响受到了广泛关注。早在150多年前，Einbrodt等在动物实验中首次阐述了颈部VNS可提高室颤阈值。随后基础研究表明VNS可降低麻醉状态下犬心梗后或缺血再灌注后VA的发生，尤其是室速和室颤。为排除麻药的影响，Schwartz等发现VNS同样可抑制意识清醒的犬急性心梗后室颤的发生。然最近一项大型临床研究显示颈部VNS虽可提高心衰患者生活质量和NYHA分级，但对心功能和心脏重构无显著影响，这可能与颈部迷走神经包含丰富的交感神经纤维。颈部VNS增强迷走神经活性的同时也可增强交感神经活性，而后者又可加重心血管疾病的发生发展，因此越来越多的学者开始关注耳屏迷走神经刺激。耳屏迷走神经主要分布于耳甲艇和外耳道周围的耳甲腔，是迷走神经唯一的外周皮下分支。低强度耳屏迷走神经刺激（Low－level tragus stimulation，LL－TS）是一种新型、无创的迷走神经调控方法。Yu等首次提出LL－TS可逆转和抑制快速心房起搏引发的急性电重构和房颤的发生，这可能与减轻心房组织中连接蛋白Cx40和Cx43的减少有关。此外在慢性心梗模型中发现LL－TS可通过降低血浆非特异性炎性标志物如C－反应蛋白的浓度，减轻转化生长因子－β1、基质金属蛋白酶9等因子的表达进而减轻心梗后心肌纤维化和左室重塑、改善心功能，这一研究提示LL－TS可改善心梗后VA发生的基质。目前LL－TS对VA、心室电生理性质及心梗后自主神经重构正在研究中。LL－TS这种新型的非侵入迷走神经刺激有望成为治疗心血管疾病的新方向。

2.2.2 脊髓神经刺激

　　脊髓神经刺激器是一个可植入于皮下的电子装置，最早用于慢性疼痛和顽固性心绞痛的治疗。将刺激电极放置在上胸段水平（T1～T4），脉冲发放装置植入脊髓腰段区，通过电脉冲刺激脊髓神经，以减轻患者的疼痛。近几年研究表明SCS还可用于治疗房颤、室性心律失常、心衰等疾病。Issatal等在急性心梗后心衰动物模型中予以SCS，结果显示SCS可使室速和室颤的发生率由59％降至23％。在慢性实验中，Lopshire等观察了28只犬心梗后超过10周来评估SCS的远期效应，结果发现SCS较β受体阻滞剂更有效地降低心梗后室速的触发。另外，在最近一项纳入2名植入ICD后频发室速和室颤患者的研究中发现持续2周SCS可明显降低室速和室颤的诱发。以上研究表明SCS可降低VA的发生，可能与SCS可降低交感神经张力和引发迷走性反应（降低心率，延长房室传导时间和心室ERP）有关。SCS是否可广泛用于治疗心血管疾病尚需更多的临床研究。一项多中心、前瞻性为测定SCS治疗慢性心衰可行性的临床试验（DEFEAT－HF）正在进行中，这一研究可能会为SCS用于治疗心律失常提供相应的理论基础。

2.2.3 心脏自主神经丛刺激和颈动脉窦刺激  

　　此外增强迷走神经活性的方式还有GPS、CBS。在正常心脏，GPS可延长心室ERP，降低心室动作电位恢复曲线的斜率并延迟动作电位电交替。基础研究发现GPS不仅可降低急性心梗后VA的发生，还可通过增加心率变异性、减轻细胞连接蛋白43的降低而抑制缺血再灌注后VA的诱发。以上研究提示通过静脉穿刺放置电极（类似起搏器植入术）经心内膜途径行GPS可能在成为未来治疗缺血性VA另一可选的策略。

　　颈动脉压力感受器是位于颈动脉窦上的机械性感受器，能感知血管壁的牵拉。颈动脉压力感受器激活后迷走神经活性增加，交感神经活性降低。YU等首次提出，在正常犬CBS可延长心室ERP，降低回复曲线斜率的最大值；在急性心梗犬，CBS可抑制VA的发生。高强度CBS可引起血压降低、心率减慢，而这一效应有一定的致心律失常的作用，低强度CBS（Low－level carotid baroreceptor stimulation，LL－CBS）可克服这一缺点。研究表明CBS可改善急性心梗后自主神经失衡，减少VA事件，且对血压、心率无明显影响。以上研究提示LL－CBS是器质性心脏病后自主神经再平衡的有效方法，可能成为VA有效的治疗方法之一。

　　VA的发生与遗传、电解质紊乱、结构性心脏病等多种因素有关，自主神经失衡是其重要的机制之一。干预自主神经治疗心律失常是近些年来研究的热点。降低交感神经活性和增加副交感神经活性具有保护心室和抗VA的作用。LSCD用与预防器质性心脏病VA已得到临床研究证实，但由于该技术较复杂、并发症较多，未在我国推广；RSD较LSCD具有操作简单、安全等优势，但也存在如肾动脉狭窄、假性动脉瘤等不良反应，且目前尚不清晰有效的消融参数（功率、温度、消融时间、阻抗和消融的数目）及缺乏有效的指标以确定消融的终点。目前已明确消融LOM可用于治疗房颤，但是否既有抗VA的作用尚需更多的研究。消融VNS、LL－TS、SCS、GPS和CBS均可调控心梗后自主神经失衡、具有保护心室的作用，其中LL－TS是一种无创而且安全的途径，具有较好的临床应用前景。然部分VA（Brugada综合征、J波综合征）的发生与迷走神经活性增强有关，因此干预自主神经治疗VA时首先与明确VA与自主神经的关系。

作者：刘珊 鲁志兵  江洪