Science:金属催化与电化学双剑合璧高效合成邻二胺

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邻二胺作为一种重要的化学结构，常存在于天然产物、药物以及催化剂分子中。例如维生素H（又称生物素）是生物体内脂肪和蛋白质正常代谢不可缺少的物质，分子中便存在顺式的邻二胺结构。邻二胺作为药效团还可表现出广谱的生物活性，可用于设计治疗心律失常、高血压及焦虑抑郁等药物。除此之外，许多双齿鳌合配体中也含有邻二胺片段，可结合不同的金属中心参与多种催化反应。

图1. 含有邻二胺结构的分子。图片来源：Nat. Chem., 2009, 1, 269

目前人们已在邻二胺的合成研究中取得了重要的进展，其中烯烃的氧化双胺化是最简单、直接构建邻二胺分子的方法。2001年，美国德克萨斯理工大学的李桂根教授报道了首例烯烃的亲电双胺化反应。他们以α,β-不饱和酮或酯作为底物，MeCN同时用作溶剂和反应物，并加入TsNCl₂构建三组分反应，在Rh催化剂的作用下形成咪唑啉产物，随后通过盐酸酸化在加热条件下开环便得到邻二胺衍生物。反应中TsNCl₂对烯烃C=C双键氮杂环丙烷化后，MeCN作为亲核试剂进一步对三元环亲核开环取代，由此实现烯烃的双官能化。这类三组分反应经进一步改进，可在有机分子催化剂或无催化剂参与的条件下进行。随后发展的方法多是在过渡金属的催化条件下实现烯烃的双胺化过程，反应中通常需要使用化学计量的重金属催化剂（如Os、Pd），氮源（如氮氧化物、偶氮丙啶酮或活化的磺酰胺）的结构也较为复杂，与此同时底物的适用范围有限，还伴随着大量其他副产物生成，进一步用于工业大批量生产将带来诸多不便。

图2. 李桂根教授报道的首例烯烃的亲电双胺化反应。图片来源：Nat. Chem., 2009, 1, 269

图3. 以往发展的烯烃双胺化或双酰胺化反应。图片来源：Science

最近，美国康奈尔大学的林松（Song Lin）教授团队结合过渡金属催化体系与电化学过程，首先将烯烃转化为邻二叠氮化物，该中间体经过简单的还原操作便可得到邻二胺目标产物。反应中使用廉价易得的MnBr₂•4H₂O作为催化剂，NaN₃用作氮源，通过简单搭建碳阳极与铂阴极电解装置，可以促使一系列烯烃发生高效转化。相关工作发表在Science上，文章的第一作者是付年凯（Niankai Fu）博士。

图4. 过渡金属催化与电化学手段联用的烯烃双叠氮化反应。图片来源：Science

烯烃的双叠氮化反应早在1975年就有所报道，意大利米兰理工大学的Francesco Minisci教授报道了Fe³⁺氧化体系下烯烃的自由基叠氮化反应，体系中需加入化学计量的氧化剂(NH₄)₂S₂O₈构建Fe²⁺/Fe³⁺的循环过程，然而该反应仅适用于苯乙烯类的底物。随后美国明尼苏达大学双城分校的William Fristad教授又报道了Mn₃O(OAc)₇(HOAc)•5H₂O作为氧化剂的烯烃双叠氮化过程，以反应过程中产生的Mn(III)-N₃活性中间体实现烯烃的氧化以及N₃•的转移，该反应也局限于非官能化的脂肪族烯烃。最近，佐治亚州立大学的顼昊教授则通过催化量的Fe(OTf)₂设计了催化过程，底物的适用范围得到了大幅度拓展，与此同时还借助手性配体实现了非对映选择性的烯烃双叠氮化，但反应中仍需使用化学计量的高价碘试剂作为氧化剂，从而限制了底物中修饰氧化敏感的官能团。

图5. 以往发展的烯烃双叠氮化反应。图片来源：Science

林松教授则设想通过电化学的方法来解决这一问题，反应中可以通过调节外加电压精确地控制反应体系中的氧化还原过程，在保证烯烃发生氧化的同时不破坏其他修饰的官能团。其中NaN₃作为氮源可在阳极表面氧化生成N₃•，随后对烯烃两次加成形成双叠氮化产物，阴极则发生质子还原产生氢气。相比传统的强氧化剂、高价金属盐等化学氧化手段，该方法有望实现温和可控的烯烃双叠氮化。他们选取对氧化条件稳定的石墨电极作为阳极、质子还原超电势低的铂电极作为阴极，同时置于三口瓶反应体系中构成电解体系。

图6. 林松教授发展的烯烃双叠氮化反应的装置图。图片来源：C&EN

作者首先来证明电化学方法产生的N₃•可以诱导烯烃的自由基加成过程，使用4-(叔丁基)苯乙烯作为模板底物，以NaN₃作为氮源，TEMPO作为N₃•一次加成后形成的碳自由基中间体捕获剂进行考察，反应以良好的收率与高区域选择性得到TEMPO捕获碳自由基的产物。而当体系中不加入TEMPO，使用两倍量的NaN₃时，反应却无法实现碳自由基中间体的进一步叠氮化。由于碳自由基中间体具有很高的反应活性，生成后如果得不到及时的淬灭便会发生二聚、多聚等其他副反应过程，而N₃•捕获碳自由基中间体在动力学上相对缓慢，因而反应主要得到碳自由基中间体自偶联与进一步氧化水合的产物。

图7. 烯烃双叠氮化反应的概念验证实验。图片来源：Science

为了克服以上动力学不利的过程，体系中还需要引入另一种催化剂来降低N₃•对碳自由基中间体加成的活化能。这种催化剂可以与N₃•结合，并提供导向基团拉近其与碳自由基中间体的距离加速反应进行，抑或进一步结合碳自由基中间体，通过过渡金属催化的方式实现两者的交叉偶联。在以往工作的启发下，他们对一系列不同的过渡金属催化剂进行筛选，最终发现催化量的Mn(II)可以极大地促进烯烃的二次叠氮化。反应中Mn(II)可以N₃^-结合，在阳极氧化的条件下形成Mn(III)-N₃活性中间体。最终他们选择MnBr₂作为过渡金属催化剂，并对阳极稍作改进，使用网状玻璃态碳电极（RVC）增大电极与反应物的作用面积，乙酸提供质子源完成了烯烃的双叠氮化转化。反应结束后，体系仅需通过短柱层析除去无机金属盐及其他高极性杂质便可以得到纯净的产物。作者还分别在恒定的电流或电压条件下进行法拉第反应效率的测试，反应可以实现高效的电能转化。由此说明，Mn催化剂在抑制竞争副反应中发挥了关键作用。

随后他们对底物的普适性进行考察，反应对不同环状及非环状烯烃均具有很好的适用性，电子效应与立体位阻在反应中影响较小。与此同时，底物中存在对氧化及亲核试剂敏感的基团也可以很好地兼容。得到的一系列烯烃双叠氮化产物可通过Pd/C催化氢化、还原性有机膦等简单的还原过程得到邻二胺化合物。其中重氮化反应的体系可与还原反应兼容，因而两步操作可通过一锅法实现。

图8. 烯烃双叠氮化反应的底物普适性考察。图片来源：Science

作者还设计了自由基钟实验用以推测反应中经历的自由基中间体，并提出可能的烯烃双叠氮化机理。Mn(II)盐发生配体交换生成Mn(II)-N₃，在外加电压的作用下于碳阳极氧化为Mn(II)-N₃物种，进而对烯烃自由基加成，随后Mn(III)-N₃物种对碳自由基中间体发生进一步加成得到最终产物。以上过程还通过循环伏安与紫外-可见分光光度实验加以证实。其中Mn(III)-N₃自由基金属物种通过调节外加电压可控生成，在保留自由基反应活性的同时可以有效降低其他副反应的发生。